Decreto 12/007
Apruébanse las recomendaciones técnicas para la realización de estudios
de bioequivalencia contenidas en el documento "Intercambiabilidad de
Medicamentos".
MINISTERIO DE SALUD PUBLICA
Montevideo, 12 de Enero de 2007
VISTO: lo previsto en el Artículo 264 de la Ley No. 17.930 de 19 de
diciembre de 2005, lo establecido por el Decreto No. 265/006 de 7 de
agosto de 2006 y lo dispuesto por la Resolución del Grupo Mercado Común
No. 23/995;
RESULTANDO: I) que las precitadas normas y demás disposiciones
complementarias dictadas en consecuencia de éstas, constituyen el
ordenamiento legal aplicable a la aprobación, registro y autorización de
venta de las especialidades medicinales cuya elaboración, importación y
comercialización en el país se desarrolla al amparo de la legislación
normativa vigente;
II) que resulta imprescindible consolidar un sistema fiscalizador de la
actividad farmacéutica, con el objetivo primario de garantizar que en la
elaboración e importación de especialidades medicinales, la eficacia,
seguridad y calidad de los productos quede plenamente certificada de
acuerdo con los estándares internacionales mediante su registro ante la
autoridad sanitaria nacional;
III) que a criterio de esta Secretaría de Estado surge la necesidad de
garantizar la intercambiabilidad de los medicamentos en protección de la
salud de la población en su conjunto, bajo la consigna de avalar
medicamentos seguros, eficaces y de buena calidad;
CONSIDERANDO: I) que siguiendo estos criterios corresponde adoptar para
la fiscalización de especialidades medicinales, exigencias de estudios
de equivalencia respecto de aquellos principios activos que en países de
alta vigilancia sanitaria son sometidos a tales estudios y que por su
indicación terapéutica y condiciones de seguridad en el uso, deben ser
consideradas como sustancias de riesgo sanitario ponderable;
II) que ello constituye parte esencial de la cobertura asistencial que
debe garantizarse a todos los habitantes de la República, sea que se
asistan en Instituciones o servicios de salud públicos o privados;
III) que por tanto se considera imprescindible, a fin de otorgar certeza
a los derechos de los usuarios del "Sistema Nacional Integrado de Salud",
establecer procedimientos de buenas prácticas de investigación en
estudios de farmacología clínica, sobre los que pueden vehiculizarse las
exigencias de estudios de bioequivalencia "in-vivo";
ATENTO: a lo precedentemente expuesto y a lo establecido por los
Artículos 44 y 72 de la Constitución de la República, por la Ley No.
9.202 de 12 de enero de 1934, el Decreto-Ley No. 15.181 de 21 de agosto
de 1981; Decreto-Ley No. 15.443 de 5 de agoto de 1983; Decreto-Ley No.
15.703 de 11 de enero de 1985 y la Ley No. 17.930 de 19 de diciembre de
2005 y demás normas concordantes;
EL PRESIDENTE DE LA REPUBLICA
DECRETA:
Apruébanse las recomendaciones técnicas para la realización de estudios
de bioequivalencia contenidas en el documento "Intercambiabilidad de
Medicamentos", que se compone de los Anexos I, II y III del presente
Decreto y que forman parte integrante del mismo.
La implementación de la exigencia de estudios de bioequivalencia se
realizará de acuerdo con el cronograma operativo incluido en los Anexos
referidos en el Artículo 1º de este Decreto.
CAPITULO I
Definiciones
Medicamento intercambiable: Medicamento similar o alternativa
farmacéutica que ha demostrado la equivalencia biofarmacéutica con el
medicamento de referencia, por alguno de los procedimientos establecidos
en el presente decreto. De ellos se espera similar biodisponibilidad,
luego de ser administrados en dosis equimolares, y que sean
terapéuticamente equivalentes.
Medicamento similar (o Equivalente Farmacéutico): Aquel que contiene el
mismo principio activo, en la misma concentración, forma farmacéutica,
vía de administración, posología e indicación terapéutica pudiendo
diferir solamente en las características relativas al tamaño y forma del
producto, excipientes, envase y rotulado.
Alternativa farmacéutica: Aquel que contiene la misma entidad
terapéutica pero que difiere en cuanto a la sal, éster o complejo de esa
entidad, o en cuanto a la forma de dosificación o potencia.
Medicamento de referencia: Medicamento innovador registrado y
comercializado en el país, con un origen definido, que haya demostrado
que su eficacia y seguridad son las mismas que las del producto original,
u otro registrado y comercializado en el país, cuya eficacia, seguridad
y calidad fueron comprobadas. En caso de no disponer de ninguno de ellos,
la autoridad sanitaria podrá determinar la referencia en base a las
recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud.
Medicamento innovador: Es el que presenta en su composición al menos un
principio activo que haya sido objeto de patente por parte de la empresa
responsable de su introducción al mercado.
Clasificación de fármacos de acuerdo al riesgo sanitario:
a) Riesgo sanitario alto: probabilidad de aparición de complicaciones
de la enfermedad amenazantes para la vida o para la integridad
psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas graves,
cuando la concentración sanguínea del principio activo no se
encuentra dentro de la ventana terapéutica.
b) Riesgo sanitario intermedio: probabilidad de aparición de
complicaciones de la enfermedad no amenazantes para la vida o para
la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas
no necesariamente graves, cuando la concentración sanguínea del
principio activo no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.
c) Riesgo sanitario bajo: probabilidad de aparición de una
complicación menor de la enfermedad y/o de reacciones adversas
leves, cuando la concentración sanguínea del principio activo no
se encuentra dentro de la ventana terapéutica.
Clasificación biofarmacéutica de fármacos:
Se clasifican los fármacos en base a la solubilidad en agua y la
permeabilidad intestinal de los mismos.
a) Clase I: alta solubilidad, alta permeabilidad.
b) Clase II: baja solubilidad, alta permeabilidad.
c) Clase III: alta solubilidad, baja permeabilidad.
d) Clase IV: baja solubilidad, baja permeabilidad.
Clasificación biofarmacéutica de medicamentos: Para formas farmacéuticas
que contienen el fármaco en dosis individualizables posológicamente se
establecen las siguientes categorías:
a) Medicamento de liberación inmediata (LI): Es aquel que libera el
fármaco de manera convencional, mediante una tecnología que
promueve la inmediata liberación del mismo una vez administrado.
b) Medicamento de liberación retardada (LR): Es aquel que mediante
una cubierta entérica, pospone el inicio del proceso de liberación
del fármaco hasta que el medicamento haya pasado a través del
estómago, para luego liberarlo de manera convencional.
c) Medicamento de liberación prolongada (LP): Es aquel que libera el
fármaco de una manera prolongada en el tiempo, luego de su
administración.
Bioexención: Es la autorización de comercialización que se concede a un
medicamento mediante la demostración in vitro, de su equivalencia
biofarmacéutica con las referencias establecidas.
CAPITULO II
Alcance
Medicamentos que no necesitan demostrar la equivalencia biofarmacéutica:
a) Productos de administración parenteral (IV, IM, SC, intratecal,
etc).
b) Soluciones de uso oral.
c) Polvos para preparar soluciones de uso oral.
d) Gases medicinales.
e) Productos óticos u oftálmicos.
f) Productos de uso tópico que no actúan por absorción sistémica.
g) Productos en forma de sprays nasales o inhaladores que no actúan
por absorción sistémica.
Medicamentos que necesitan demostrar la equivalencia biofarmacéutica con
una referencia:
1. Productos de uso oral de liberación inmediata que actúan por
absorción sistémica.
2. Productos de uso oral de liberación modificada que actúan por
absorción sistémica.
3. Productos no-orales y no-parenterales que actúan por absorción
sistémica (parches).
4. Productos de uso tópico que actúan por absorción sistémica.
5. Productos en forma de sprays nasales o inhaladores que actúan por
absorción sistémica.
Medicamentos no comprendidos en el presente Decreto:
1. Productos Biológicos y Biotecnológicos
2. Productos Fitoterápicos
CAPITULO III
DEMOSTRACION DE LA EQUIVALENCIA BIOFARMACEUTICA
La equivalencia biofarmacéutica deberá demostrarse in vivo (con su
correspondiente correlación in vitro) o in vitro (bioexención).
La demostración de intercambiabilidad de medicamentos orales de
liberación prolongada y de medicamentos no-orales y no-parenterales que
actúan por absorción sistémica (parches), deberá realizarse IN VIVO
(salvo excepciones indicadas en el Anexo II, 2).
La demostración de equivalencia biofarmacéutica deberá realizarse en el
país.
El Ministerio de Salud Pública - Departamento de Medicamentos, podrá
autorizar la realización de estos ensayos en otro Estado Parte del
Mercosur, si no se contara con la estructura adecuada en el país.
En la planificación y realización de los estudios se deberá respetar lo
establecido en las Buenas Prácticas de Fabricación, Buenas Prácticas de
Investigación Clínica y Buenas Prácticas de Laboratorio.
Teniendo en cuenta el riesgo sanitario de los fármacos y su clasificación
biofarmacéutica, se proponen los siguientes requisitos para establecer la
intercambiabilidad.
Riesgo sanitario alto:
La demostración de intercambiabilidad debe realizarse IN VIVO,
independientemente de la clasificación biofarmacéutica del fármaco.
Riesgo sanitario intermedio:
a) Clase IV.
La demostración de intercambiabilidad debe realizarse IN VIVO.
b) Clases II y III.
La demostración de intercambiabilidad debe realizarse IN VIVO
pudiendo existir bioexenciones debidamente justificadas.
c) Clase I.
La demostración de intercambiabilidad puede realizarse IN VITRO.
En caso de no poder demostrarse IN VITRO, deberá realizarse el
estudio IN VIVO.
Riesgo sanitario bajo:
No será necesaria la demostración de intercambiabilidad
independientemente de la clasificación biofarmacéutica del fármaco.
El listado de los fármacos con prioridad a ser evaluados se detalla en el
Anexo III.
Este listado será actualizado por una Comisión constituida por
representantes del Ministerio de Salud Pública- Dirección General de la
Salud, Administración de los Servicios de Salud del Estado, Facultad de
Química, Facultad de Medicina, Asociación de Laboratorios Nacionales
Cámara de Especialidades Farmacéuticas y Afines, y Laboratorios no
asociados.
Para la incorporación de nuevos fármacos, se establecerá un plazo de
transición correspondiente contado a partir de su publicación.
Los medicamentos de referencia correspondientes a los listados de
fármacos con prioridad a ser evaluados, serán oportunamente publicados
por el Ministerio de Salud Pública.
Demostración In Vivo de La Equivalencia Biofarmacéutica:
Del resultado de estos estudios se podrá concluir la intercambiabilidad
de un medicamento con la referencia utilizada.
El estudio técnico podrá conducir a la autorización de registro de un
medicamento "No Intercambiable" si así lo ameritara.
El procedimiento para la realización de los mismos se detalla en el Anexo
I.
Demostración In Vitro de La Equivalencia Biofarmacéutica (Bioexención).
Del resultado de estos estudios se podrá concluir la intercambiabilidad
de un medicamento con la referencia utilizada. El procedimiento para la
realización de los mismos se detalla en el Anexo II.
CAPITULO IV
Rotulado
Artículo 18º. - El rotulado de estuches, envases y prospecto deberá ser
escrito en idioma Español, y deberá incluir, además de lo dispuesto por
las reglamentaciones vigentes, la siguiente información:
1. Estuche (envase secundario).
Deberá figurar la categoría biofarmacéutica seguida de las siglas
LI, LR, LP, y la leyenda "Medicamento Intercambiable", en
ubicación y resalte que se determinará para ese fin por la
Autoridad Sanitaria.
2. Envase (envase primario).
En caso de no tener estuche, la información anterior deberá
figurar en el envase.
3. Prospecto.
La información contenida en el prospecto de un medicamento
intercambiable no podrá ser inferior a la contenida en el
medicamento de referencia, en lo que respecta a vía de
administración y dosis, indicaciones terapéuticas,
contraindicaciones, reacciones adversas, efectos colaterales,
precauciones y advertencias, interacciones.
CAPITULO V
DE LAS EMPRESAS
La empresa responsable deberá solicitar autorización a la autoridad
competente del Ministerio de Salud Pública antes de iniciar un estudio in
vivo, comunicando los objetivos, el protocolo experimental y el
investigador responsable.
La empresa responsable deberá, al momento de solicitar registro o
renovación de una especialidad farmacéutica regulada por el presente
Decreto, presentar el protocolo del estudio in vivo demostrativo de la
equivalencia biofarmacéutica, aportando todos los detalles del ensayo
(objetivo, materiales, métodos, resultados, discusión, conclusiones,
investigadores responsables), protocolo del estudio in vitro
complementario que consigne la forma en que controlará los diferentes
lotes de producción, documentación probatoria de la bioexención si es
aplicable, además de otras exigencias acordes y con las reglamentaciones
vigentes.
CAPITULO VI
Período de Transición
Se establece un período de transición para cumplir con lo dispuesto por
el presente Decreto, en relación a los productos establecidos en el Anexo
III, tal como se detalla a continuación:
1. En el caso de solicitudes de registro ingresadas antes del 1 de
enero de 2008 o productos registrados, la demostración de
equivalencia biofarmacéutica se exigirá a partir del 1 de enero
de 2009, al presentarse las renovaciones de registro.
2. Para el caso de que los estudios dc bioequivalencia se encuentren
en curso, la autoridad sanitaria podrá habilitar la renovación,
estableciendo plazos adicionales para la finalización de los
mismos.
3. En el caso de solicitudes de registro que fueran ingresadas a
partir del 1 de enero del 2008, la demostración de bioequivalencia
será requisito para ingresar el trámite.
Artículo 22º- Comuníquese. Publíquese.
Dr. TABARE VAZQUEZ, Presidente de la República; MARIA JULIA MUÑOZ.
ANEXO I
PROTOCOLOS PARA EL ESTUDIO DE EQUIVALENCIA BIOFARMACEUTICA IN VIVO
Los estudios in vivo deberán realizarse según se establece en los
habituales procedimientos internacionales, con las directivas generales
que se mencionan a continuación:
Medicamentos a comparar: se identifican como Referencia el producto
utilizado como referente en la comparación, y como Test el producto del
que se solicita autorización para la comercialización.
Modo de administración: En dosis única.
En el caso de medicamentos LI o LR: en ayunas o con comida si lo exige
expresamente el prospecto del producto Referencia.
En el caso de los medicamentos LP: en ayunas y con comida.
Dosis: La misma que contiene la unidad posológica del producto
Referencia, o el más bajo múltiplo de ella si la similar posología de
ambos productos así lo requiere. Podrán utilizarse diferentes dosis
cuando se comparen productos pertenecientes a diferentes categorías (ej.:
LP vs. LI).
Diseño: Aleatorio, cruzado y compensado (2x2), en dos períodos
diferentes.
Tiempo Inter-período (tiempo de lavado o wash-out): El tiempo
transcurrido entre los períodos (primera administración y segunda
administración) debe ser superior a 7 semividas de disposición lenta del
fármaco, no menor a 7 días ni mayor a 28 días, administrando los
productos el mismo día de la semana.
Sujetos: Número suficiente de individuos para obtener una conclusión
fiable que no debe ser menor de 12 voluntarios humanos sanos, mayores de
18 y menores de 50 años, de ambos sexos, que verifiquen los criterios de
inclusión y de exclusión del estudio. El número de sujetos debe ser igual
en cada secuencia para que el estudio quede balanceado.
Fluido biológico de monitoreo: Sangre, plasma, suero, u otro fluido de
rápido equilibrio con el plasma que justifique su utilización.
Muestreo: El número de muestras debe ser suficiente para el correcto
trazado del perfil de concentraciones de fármaco a lo largo del tiempo,
desde el inicio del ascenso de niveles, principalmente en el entorno de
la máxima concentración, durante el descenso de niveles, y el necesario
para la correcta estimación de la fase de disposición lenta del fármaco.
Analito: El fármaco contenido en el medicamento, o aquel que
mayoritariamente se produzca una vez administrado el producto en caso de
ser incuantificable el fármaco.
Procedimiento analítico: La técnica de cuantificación, desde la
extracción del analito a partir de la muestra hasta la valoración de la
respuesta fisicoquímica relacionada con la masa de sustancia, debe estar
correctamente validada de acuerdo a los criterios reconocidos
internacionalmente.
Parámetros evaluables: La exposición del fármaco registrada por la
concentración en el fluido biológico de estudio, será evaluada a través
del área de concentraciones versus tiempo desde cero hasta el último
tiempo experimental (ABCo-T) y hasta infinito (ABC), la máxima
concentración experimentalmente observada (Cmax), el tiempo de máxima
concentración (Tmax), la semivida de disposición lenta, y aquellos
parámetros que justifiquen su utilidad.
Estadística: El diseño del estudio debe conducir a una comparación de
parámetros entre ambos productos suficientemente potente y confiable,
para concluir según los criterios de intercambiabilidad que se reclaman
en esta regulación. La adecuabilidad del procedimiento se evidenciará por
la correcta aplicación del análisis de la varianza (ANOVA) teniendo en
cuenta las fuentes de variación: tratamientos, sujetos, secuencias y
períodos, de los parámetros sin trasformar y transformados
logarítmicamente, por la magnitud del coeficiente de variación
(desviación estándar residual del ANOVA dividido el valor medio del
parámetro sin transformar correspondiente al producto Referencia), por la
aplicación de un ensayo no paramétrico para comparar datos no
distribuidos normalmente (Tmax), por la aplicación del ensayo doble
unilateral (two one-sided test), y por la construcción de intervalos de
confianza para concluir sobre la intercambiabilidad y categorización del
producto Test.
Criterios para la equivalencia biofarmacéutica del medicamento
Los medicamentos comparados serán equivalentes cuando los cocientes de
valores medios Test/Referencia para el parámetro ABC y para el parámetro
Cmax se comprendan entre 0.8 y 1.25, con una probabilidad no menor al
90%.
No serán equivalentes con la referencia aquellos medicamentos que no
puedan verificar el requisito mencionado previamente.
Los medicamentos no equivalentes con referencias LP, podrán solicitar
autorización de comercialización como "No Intercambiables" dentro de su
respectiva categoría biofarmacéutica, si además demuestran con relación
a una referencia LI los siguientes criterios:
el cociente de valores medios Test/Referencia para el parámetro Cmax/ABC
sea, con 90% de probabilidad, inferior a 0.8, y Tmax (Test) sea
estadísticamente mayor que Tmax (Referencia).
ANEXO II
PROTOCOLOS PARA EL ESTUDIO DE EQUIVALENCIA BIOFARMACEUTICA IN VITRO
1.- Cinéticas de disolución en múltiples medios.
Para medicamentos de liberación inmediata, se compararán las cinéticas de
disolución in vitro del medicamento Test con relación al medicamento
Referencia.
1. 1 - Condiciones experimentales
Los perfiles de disolución del producto referencia y el producto a
testear deberán ser realizados bajo las mismas condiciones utilizando un
aparato con paletas a 75 rpm o uno con cestillos a 100 rpm a 37ºC.
Se utilizarán 3 medios de disolución:
a) solución de HCl pH 1.2,
b) buffer acetato pH 4.5,
c) buffer fosfato pH 6.8.
Deberá fundamentarse la utilización de surfactantes, enzimas, y otros
elementos agregados, en caso de ser necesarios.
El volumen utilizado será de 900 ml o menos.
Las muestras deberán ser recolectadas en un número suficiente de
intervalos para caracterizar completamente los perfiles de disolución de
los productos, por ej. 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos. Se deberán
evaluar un mínimo de 12 unidades de cada producto.
1.2.- Evaluación de los perfiles de disolución
Se deben comparar utilizando un factor de similaridad (f2). Para
calcularlo, pueden utilizarse datos con menos de 20% de varianza en el
primer punto y menos de 10% de varianza en los puntos sucesivos, teniendo
en cuenta que se puede considerar sólo un punto luego que el producto de
referencia se haya disuelto en un 85%.
Un valor de f2 entre 50 y 100, refleja similaridad o equivalencia entre
las dos curvas y por lo tanto, equivalencia in vitro de los dos
productos.
El factor de similaridad se calcula utilizando la siguiente ecuación:
f2 = 50 log {[1 + (1/n) t = 1n (Rt - Tt)2]-0.5 100}
donde Rt y Tt son los porcentajes acumulados de la droga disuelta en cada
uno de los n tiempos seleccionados de la referencia y el producto a ser
comparado, respectivamente.
Puede ser utilizado otro método estadístico para comparar los perfiles de
disolución, siempre que se utilice el mismo criterio de aceptación:
máximo 10% de diferencia entre perfiles).
2.- Bioexención basada en formulaciones con proporcionalidad de dosis
Los requisitos para calificar para la bioexención basada en la
proporcionalidad de dosis son:
1) el producto de una dosis debe haber demostrado la bioequivalencia
con la correspondiente dosis del medicamento de referencia,
2) las dosis posteriores deben tener formulación similar, definiendo
la similaridad como:
a) todos los ingredientes, activos e inactivos están exactamente en
la misma proporción en las diferentes dosis,
b) cuando la cantidad de sustancia activa sea baja (no más de 10 mg),
el peso total de las diferentes dosis sea el mismo (+/-l0%), y el
cambio en la dosis se obtenga exclusivamente por aumento de la
cantidad de principio activo.
3- El perfil de disolución de las dosis posteriores debe ser similar
al de la dosis bioequivalente con la referencia.
Los ensayos de disolución in vitro, deberán ser realizados contra el
producto de Referencia de igual dosis.
Para los medicamentos de liberación inmediata, se procederá según 3.2.1.
Para los medicamentos de liberación prolongada, se procederá según 3.2.1.
con la diferencia que la comparación debe realizarse en tres medios de
disolución entre pH 1.2 y 7.5, y en los siguientes tiempos:
a) 1, 2, 4, 6 y 8 horas para productos de 12 horas de liberación,
b) 1, 2, 4, 6, 8 y 16 horas para productos de 24 horas de liberación.
ANEXO III
LISTADO DE LOS FARMACOS CON PRIORIDAD A SER EVALUADOS
PRINCIPIO ACTIVO METODO
ACIDO VALPROICO Y IN VIVO - IN
SUS SALES VITRO
CARBAMAZEPINA IN VIVO - IN
VITRO
CICLOSPORINA IN VIVO - IN
VITRO
FENITOINA IN VIVO - IN
VITRO
OXCARBAZEPINA IN VIVO - IN
VITRO
ABACAVIR IN VITRO
AMPRENAVIR IN VIVO - IN
VITRO (en estudio)
DIDANOSINA IN VITRO
EFAVIRENZ IN VIVO - IN
VITRO
INDINAVIR IN VIVO - IN
VITRO
LAMIVUDINA IN VITRO
LOPINAVIR + IN VIVO - IN
RITONAVIR VITRO
NELFINAVIR IN VIVO - IN
VITRO
NEVIRAPINA IN VIVO - IN
VITRO
RITONAVIR IN VIVO - IN
VITRO
SAQUINAVIR IN- VIVO - IN
VITRO
STAVUDINA IN VITRO
ZIDOVUDINA IN VITRO