Artículo 22º- Comuníquese. Publíquese.
Dr. TABARE VAZQUEZ, Presidente de la República; MARIA JULIA MUÑOZ.
ANEXO I
PROTOCOLOS PARA EL ESTUDIO DE EQUIVALENCIA BIOFARMACEUTICA IN VIVO
Los estudios in vivo deberán realizarse según se establece en los
habituales procedimientos internacionales, con las directivas generales
que se mencionan a continuación:
Medicamentos a comparar: se identifican como Referencia el producto
utilizado como referente en la comparación, y como Test el producto del
que se solicita autorización para la comercialización.
Modo de administración: En dosis única.
En el caso de medicamentos LI o LR: en ayunas o con comida si lo exige
expresamente el prospecto del producto Referencia.
En el caso de los medicamentos LP: en ayunas y con comida.
Dosis: La misma que contiene la unidad posológica del producto
Referencia, o el más bajo múltiplo de ella si la similar posología de
ambos productos así lo requiere. Podrán utilizarse diferentes dosis
cuando se comparen productos pertenecientes a diferentes categorías (ej.:
LP vs. LI).
Diseño: Aleatorio, cruzado y compensado (2x2), en dos períodos
diferentes.
Tiempo Inter-período (tiempo de lavado o wash-out): El tiempo
transcurrido entre los períodos (primera administración y segunda
administración) debe ser superior a 7 semividas de disposición lenta del
fármaco, no menor a 7 días ni mayor a 28 días, administrando los
productos el mismo día de la semana.
Sujetos: Número suficiente de individuos para obtener una conclusión
fiable que no debe ser menor de 12 voluntarios humanos sanos, mayores de
18 y menores de 50 años, de ambos sexos, que verifiquen los criterios de
inclusión y de exclusión del estudio. El número de sujetos debe ser igual
en cada secuencia para que el estudio quede balanceado.
Fluido biológico de monitoreo: Sangre, plasma, suero, u otro fluido de
rápido equilibrio con el plasma que justifique su utilización.
Muestreo: El número de muestras debe ser suficiente para el correcto
trazado del perfil de concentraciones de fármaco a lo largo del tiempo,
desde el inicio del ascenso de niveles, principalmente en el entorno de
la máxima concentración, durante el descenso de niveles, y el necesario
para la correcta estimación de la fase de disposición lenta del fármaco.
Analito: El fármaco contenido en el medicamento, o aquel que
mayoritariamente se produzca una vez administrado el producto en caso de
ser incuantificable el fármaco.
Procedimiento analítico: La técnica de cuantificación, desde la
extracción del analito a partir de la muestra hasta la valoración de la
respuesta fisicoquímica relacionada con la masa de sustancia, debe estar
correctamente validada de acuerdo a los criterios reconocidos
internacionalmente.
Parámetros evaluables: La exposición del fármaco registrada por la
concentración en el fluido biológico de estudio, será evaluada a través
del área de concentraciones versus tiempo desde cero hasta el último
tiempo experimental (ABCo-T) y hasta infinito (ABC), la máxima
concentración experimentalmente observada (Cmax), el tiempo de máxima
concentración (Tmax), la semivida de disposición lenta, y aquellos
parámetros que justifiquen su utilidad.
Estadística: El diseño del estudio debe conducir a una comparación de
parámetros entre ambos productos suficientemente potente y confiable,
para concluir según los criterios de intercambiabilidad que se reclaman
en esta regulación. La adecuabilidad del procedimiento se evidenciará por
la correcta aplicación del análisis de la varianza (ANOVA) teniendo en
cuenta las fuentes de variación: tratamientos, sujetos, secuencias y
períodos, de los parámetros sin trasformar y transformados
logarítmicamente, por la magnitud del coeficiente de variación
(desviación estándar residual del ANOVA dividido el valor medio del
parámetro sin transformar correspondiente al producto Referencia), por la
aplicación de un ensayo no paramétrico para comparar datos no
distribuidos normalmente (Tmax), por la aplicación del ensayo doble
unilateral (two one-sided test), y por la construcción de intervalos de
confianza para concluir sobre la intercambiabilidad y categorización del
producto Test.
Criterios para la equivalencia biofarmacéutica del medicamento
Los medicamentos comparados serán equivalentes cuando los cocientes de
valores medios Test/Referencia para el parámetro ABC y para el parámetro
Cmax se comprendan entre 0.8 y 1.25, con una probabilidad no menor al
90%.
No serán equivalentes con la referencia aquellos medicamentos que no
puedan verificar el requisito mencionado previamente.
Los medicamentos no equivalentes con referencias LP, podrán solicitar
autorización de comercialización como "No Intercambiables" dentro de su
respectiva categoría biofarmacéutica, si además demuestran con relación
a una referencia LI los siguientes criterios:
el cociente de valores medios Test/Referencia para el parámetro Cmax/ABC
sea, con 90% de probabilidad, inferior a 0.8, y Tmax (Test) sea
estadísticamente mayor que Tmax (Referencia).
ANEXO II
PROTOCOLOS PARA EL ESTUDIO DE EQUIVALENCIA BIOFARMACEUTICA IN VITRO
1.- Cinéticas de disolución en múltiples medios.
Para medicamentos de liberación inmediata, se compararán las cinéticas de
disolución in vitro del medicamento Test con relación al medicamento
Referencia.
1. 1 - Condiciones experimentales
Los perfiles de disolución del producto referencia y el producto a
testear deberán ser realizados bajo las mismas condiciones utilizando un
aparato con paletas a 75 rpm o uno con cestillos a 100 rpm a 37ºC.
Se utilizarán 3 medios de disolución:
a) solución de HCl pH 1.2,
b) buffer acetato pH 4.5,
c) buffer fosfato pH 6.8.
Deberá fundamentarse la utilización de surfactantes, enzimas, y otros
elementos agregados, en caso de ser necesarios.
El volumen utilizado será de 900 ml o menos.
Las muestras deberán ser recolectadas en un número suficiente de
intervalos para caracterizar completamente los perfiles de disolución de
los productos, por ej. 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos. Se deberán
evaluar un mínimo de 12 unidades de cada producto.
1.2.- Evaluación de los perfiles de disolución
Se deben comparar utilizando un factor de similaridad (f2). Para
calcularlo, pueden utilizarse datos con menos de 20% de varianza en el
primer punto y menos de 10% de varianza en los puntos sucesivos, teniendo
en cuenta que se puede considerar sólo un punto luego que el producto de
referencia se haya disuelto en un 85%.
Un valor de f2 entre 50 y 100, refleja similaridad o equivalencia entre
las dos curvas y por lo tanto, equivalencia in vitro de los dos
productos.
El factor de similaridad se calcula utilizando la siguiente ecuación:
f2 = 50 log {[1 + (1/n) t = 1n (Rt - Tt)2]-0.5 100}
donde Rt y Tt son los porcentajes acumulados de la droga disuelta en cada
uno de los n tiempos seleccionados de la referencia y el producto a ser
comparado, respectivamente.
Puede ser utilizado otro método estadístico para comparar los perfiles de
disolución, siempre que se utilice el mismo criterio de aceptación:
máximo 10% de diferencia entre perfiles).
2.- Bioexención basada en formulaciones con proporcionalidad de dosis
Los requisitos para calificar para la bioexención basada en la
proporcionalidad de dosis son:
1) el producto de una dosis debe haber demostrado la bioequivalencia
con la correspondiente dosis del medicamento de referencia,
2) las dosis posteriores deben tener formulación similar, definiendo
la similaridad como:
a) todos los ingredientes, activos e inactivos están exactamente en
la misma proporción en las diferentes dosis,
b) cuando la cantidad de sustancia activa sea baja (no más de 10 mg),
el peso total de las diferentes dosis sea el mismo (+/-l0%), y el
cambio en la dosis se obtenga exclusivamente por aumento de la
cantidad de principio activo.
3- El perfil de disolución de las dosis posteriores debe ser similar
al de la dosis bioequivalente con la referencia.
Los ensayos de disolución in vitro, deberán ser realizados contra el
producto de Referencia de igual dosis.
Para los medicamentos de liberación inmediata, se procederá según 3.2.1.
Para los medicamentos de liberación prolongada, se procederá según 3.2.1.
con la diferencia que la comparación debe realizarse en tres medios de
disolución entre pH 1.2 y 7.5, y en los siguientes tiempos:
a) 1, 2, 4, 6 y 8 horas para productos de 12 horas de liberación,
b) 1, 2, 4, 6, 8 y 16 horas para productos de 24 horas de liberación.
ANEXO III
LISTADO DE LOS FARMACOS CON PRIORIDAD A SER EVALUADOS
PRINCIPIO ACTIVO METODO
ACIDO VALPROICO Y IN VIVO - IN
SUS SALES VITRO
CARBAMAZEPINA IN VIVO - IN
VITRO
CICLOSPORINA IN VIVO - IN
VITRO
FENITOINA IN VIVO - IN
VITRO
OXCARBAZEPINA IN VIVO - IN
VITRO
ABACAVIR IN VITRO
AMPRENAVIR IN VIVO - IN
VITRO (en estudio)
DIDANOSINA IN VITRO
EFAVIRENZ IN VIVO - IN
VITRO
INDINAVIR IN VIVO - IN
VITRO
LAMIVUDINA IN VITRO
LOPINAVIR + IN VIVO - IN
RITONAVIR VITRO
NELFINAVIR IN VIVO - IN
VITRO
NEVIRAPINA IN VIVO - IN
VITRO
RITONAVIR IN VIVO - IN
VITRO
SAQUINAVIR IN- VIVO - IN
VITRO
STAVUDINA IN VITRO
ZIDOVUDINA IN VITRO