Decreto 261/009
Reglaméntase la realización de todos los estudios de Biodisponibilidad
comparativa y/o Bioequivalencia "in vivo" de Medicamentos en Uruguay y
créase el Registro Nacional de Sujetos de Investigación.
(1.318*R)
MINISTERIO DE SALUD PUBLICA
Montevideo, 1º de Junio de 2009
VISTO: lo dispuesto por el Decreto del Poder Ejecutivo Nº 12/007 de 12 de
enero de 2007;
RESULTANDO: I) que, la norma citada define al Medicamento Intercambiable,
como aquel Medicamento similar o alternativa farmacéutica de un
Medicamento de Referencia, que ha demostrado ser bioequivalente, de
acuerdo a procedimientos establecidos en el Anexo técnico que acompaña y
forma parte integrante de ese Decreto;
II) que, con el objeto de evaluar modificaciones en la reglamentación de
Medicamentos, a fin de introducir exigencias de funcionamiento para
Centros donde se realicen ensayos de biodisponibilidad y lista de
Medicamentos de referencia para dichos ensayos, se creó una Comisión, por
Ordenanza Ministerial Nº 324 de 5 de junio de 2008, en base a lo
establecido por el Artículo 15º de la Ley Nº 15.443 de 5 de agosto de
1983;
III) que, dicha Comisión culminó su análisis de la normativa proyectada,
elevando a la Dirección de la División Productos de Salud la presente
propuesta de Decreto, recogiendo las sugerencias realizadas por los
representantes que integraron la citada Comisión;
CONSIDERANDO: I) que, el estudio de la bioequivalencia entre un producto y
su Referencia, debe desarrollarse de acuerdo a los requerimientos
reglamentarios generales, en particular los establecidos por el citado
Decreto Nº 12/007, las recomendaciones de la Organización Mundial de la
Salud (OMS) para dichos estudios, las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y
las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL);
II) que, en razón de tales requerimientos, es conveniente establecer las
normas que reglamenten los procedimientos referidos y las condiciones
necesarias que deben presentar los medicamentos estudiados;
III) que, la Dirección General de la Salud, no formula objeciones al
proyecto de referencia, aprobando la propuesta de Decreto que se eleva;
ATENTO: a lo precedentemente expuesto, lo establecido por la Ley Nº 9.202
- Orgánica de Salud Pública - de 12 de enero de 1934, el Decreto - Ley Nº
15.443 de 5 de agosto de 1983 y lo dispuesto por el Decreto Nº 12/007 de
12 de enero de 2007, y el Decreto Nº 379/008 de 4 de agosto de 2008;
EL PRESIDENTE DE LA REPUBLICA
DECRETA:
La realización de todos los estudios de Biodisponibilidad comparativa y/o
Bioequivalencia "in vivo" de Medicamentos en nuestro País, deberá
ajustarse a la presente reglamentación.
La autorización de funcionamiento de una Institución de investigación,
que proyecta conducir estudios de bioequivalencia "in vivo", se otorgará
una vez verificado por el personal inspectivo de la División Fiscalización
del Ministerio de Salud Pública, que la misma cumple con las condiciones
particulares que se establecen en el Anexo del presente Decreto, que se
adjunta y forma parte integrante del mismo.
Los estudios de bioequivalencia son actividades cuyo objeto es la
investigación, e involucran seres humanos cuando para la comparación se
requiere realizar ensayos "in vivo". Como tal deberán cumplir
adicionalmente las disposiciones vigentes sobre Investigación en Seres
Humanos, de acuerdo a lo establecido en el Decreto Nº 379/008 de 4 de
Agosto de 2008, en particular en los aspectos éticos.
En oportunidad de designar las Referencias, el Ministerio de Salud
Pública establecerá qué medicamentos requieren autorización de sus
protocolos de investigación, previo al inicio del estudio de
bioequivalencia "in vivo", de acuerdo con lo dispuesto por el Artículo 19º
del Decreto Nº 12/007 de 12 de enero de 2007.
Créase el Registro Nacional de Sujetos de Investigación como banco de
datos nacional, bajo la responsabilidad de la Dirección General de la
Salud, para controlar la participación de los voluntarios en los estudios
de biodisponibilidad y/o bioequivalencia realizados en Uruguay. Tal
Registro operará de forma de asegurar la confidencialidad de los datos
clínicos de los voluntarios.
El incumplimiento de las disposiciones contenidas en este Decreto se
considerará violación a la normativa sanitaria vigente y pasible de las
sanciones correspondientes.
Comuníquese, publíquese.
Dr. TABARE VAZQUEZ, Presidente de la República; MARIA JULIA MUÑOZ.
ANEXO
CAPITULO I: DEFINICIONES
CAPITULO II: DE LAS RESPONSABILIDADES
CAPITULO III: AMBITO DE APLICACION
CAPITULO IV: ORGANIZACION Y GESTION
CAPITULO V: PROTOCOLO DEL ESTUDIO
CAPITULO VI: FASE O ETAPA CLINICA
CAPITULO VII: FASE O ETAPA BIOANALITICA
CAPITULO VIII: FASE FARMACOCINETICA Y CALCULOS ESTADISTICOS
CAPITULO IX: INFORME DEL ESTUDIO
CAPITULO I: DEFINICIONES
A los efectos de este decreto se entiende por:
CENTRO PARA ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA DE
MEDICAMENTOS: (de aquí en adelante Centro) Es la Institución de
Investigación de carácter público o privado, habilitada por el MSP en la
que se realizan ensayos de bioequivalencia in vivo.
DIRECTOR: Es el profesional Químico Farmacéutico o Médico responsable por
todas las actividades desarrolladas en el Centro.
INVESTIGADOR PRINCIPAL: Es el profesional Químico Farmacéutico o Médico,
especialmente calificado en el área, responsable del diseño de un
protocolo de investigación específico, de la coordinación y la ejecución
de la correspondiente investigación, así como por la integridad y derechos
de los sujetos participantes de la misma. La ejecución de la investigación
requiere previa aprobación por el Promotor y por el Comité de Etica en
Investigación Institucional.
PROMOTOR: Es la persona física o jurídica, individuo, empresa, institución
u organización responsable del inicio y gestión de un estudio incluyendo o
no el financiamiento del mismo.
PATROCINADOR: Es la persona física o jurídica que financia total o
parcialmente la investigación.
MONITOR: Profesional capacitado con la necesaria competencia, elegido por
el Promotor, para auditar la realización del ensayo de conformidad con el
protocolo aprobado, las Buenas Prácticas de Investigación Clínica (BPC) y
Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) así como con los requerimientos
éticos y regulatorios.
CONTRATO: Es el documento suscrito entre el Promotor y el Director del
Centro, por el cual se establecerá necesariamente el protocolo del
estudio, la designación del Monitor, el formato del informe final y del
consentimiento informado.
ALEATORIZACION: Es el diseño experimental por el que se escogen las
muestras o se asignan los sujetos a un grupo determinado al azar.
PROCEDIMIENTOS OPERATIVOS ESTANDARD (SOP/POE): Son las instrucciones
escritas, detalladas y autorizadas para la realización de una tarea
determinada.
GARANTIA DE CALIDAD: sistemas y procesos establecidos para garantizar que
el estudio se ejecute de acuerdo al protocolo y en cumplimiento con las
BPC y BPL. Es responsable de implantar y mantener un sistema de calidad
que incluya las actividades del centro y todas aquellas que contrate a
terceros. Las actividades de garantía de calidad abarcan a todos los
miembros del grupo de investigación, incluyendo al promotor, involucrados
en la planificación, conducción, monitorización, evaluación e informe del
estudio, así como del procesamiento de la información.
PROTOCOLO DEL ESTUDIO: Es el documento que establece los antecedentes,
racionalidad y objetivos del ensayo, y describe su diseño, metodología y
organización, incluyendo consideraciones estadísticas y las condiciones
bajo las cuales se ejecutará el estudio. El Protocolo debe estar fechado y
firmado por el Promotor, el Investigador Principal y el Director del
Centro.
CALIFICACION DE EQUIPO: Es el acto de planificar, realizar y registrar los
resultados de los ensayos sobre un equipo para demostrar que su desempeño
será según lo previsto (Organización Mundial de la Salud, Informe 36 anexo
3). Se considera calificación de diseño, instalación, operación y
desempeño.
CALIBRACION: Es el conjunto de operaciones que establecen bajo condiciones
especificadas, las relaciones entre los valores indicados por un
instrumento o sistema de medición, registro y control, o los valores
representados por la medida de un material, con los correspondientes
valores conocidos de un estándar de referencia. Se deben establecer los
límites de aceptación para los resultados de la medición.
VERIFICACION: Es la confirmación mediante la aportación de evidencia
objetiva de que se han cumplido los requisitos (ISO 9000:2000). El
resultado de una verificación puede ser conforme o no conforme. Si es no
conforme, habrá que realizar un ajuste, reparación o desecho.
REGISTRO NACIONAL DE SUJETOS DE INVESTIGACION: Es el Banco de Datos de
Información remitida por los Centros al Ministerio de Salud Pública en
relación con los sujetos de investigación que intervendrán en cada uno de
sus estudios. Esta información será de conocimiento exclusivo del
Ministerio de Salud Pública. Cada Centro ingresará la misma a través de
clave personal otorgada al Director e Investigador Médico del mismo.
SUJETO DE INVESTIGACION: Es el ser humano participante de un ensayo de
biodisponibilidad/bioequivalencia in vivo, de carácter voluntario. En
adelante el término voluntario es sinónimo de sujeto de investigación. Le
está prohibido recibir cualquier forma de remuneración.
CAPITULO II: DE LAS RESPONSABILIDADES
A.- Del Director del Centro
Es el Profesional Médico o Químico Farmacéutico responsable de:
1. Notificar al Ministerio de Salud Pública de todo estudio de
Biodisponibilidad/Bioequivalencia in vivo que se proyecte realizar, cuando
de acuerdo a la reglamentación vigente, el estudio no requiera
autorización previa de su protocolo de investigación. La notificación
deberá realizarse al menos 10 días antes del inicio del estudio, plazo de
que dispondrá el MSP para realizar observaciones o requerir la aprobación
del protocolo de investigación, cuando a su juicio sea necesario para
salvaguardar la seguridad de los voluntarios.
2. Solicitar autorización para la realización de todo estudio de
Biodisponibilidad/Bioequivalencia in vivo que se proyecte realizar, cuando
de acuerdo a la reglamentación vigente el estudio requiera autorización
previa de su protocolo de investigación.
3. Responsabilizarse por la ejecución del estudio, de conformidad con el
Protocolo autorizado por el Comité de Etica Institucional en Investigación
en Seres Humanos, y demás reglamentaciones vigentes.
4. Garantizar que las personas incorporadas a un estudio no sean expuestas
a riesgos innecesarios, o que se arribe a conclusiones equivocadas basadas
en información poco confiable.
5. Asegurar que los Investigadores participantes de un estudio de
bioequivalencia de medicamentos, disponen de toda la información y
documentación necesaria para el cabal cumplimiento de sus
responsabilidades, en particular aquella que permite disminuir los riesgos
para la integridad, la salud y el bienestar de los voluntarios.
6. Asegurar la confidencialidad de la información en las etapas de
preparación, ejecución y finalización del estudio, así como de la
identidad de las personas incorporadas al mismo, salvo en lo que respecta
a su incorporación al Registro Nacional de Sujetos de Investigación y del
secreto estadístico.
7. Informar inmediatamente al Comité de Etica, al promotor y al Ministerio
de Salud Pública en caso de cualquier evento adverso grave o inesperado.
8. Mantener bajo custodia la totalidad del material utilizado en el
estudio siendo responsable del uso correcto del mismo, así como de su
disposición final.
9. Responsabilizarse de la veracidad de los datos analíticos y su
procesamiento estadístico.
10. Archivar la información registrada durante el estudio y después de
finalizado el mismo, por un plazo mínimo de cinco años.
11. Garantizar la preservación, custodia y recuperación de la información
relativa a los sujetos de investigación, y permitir su fácil acceso para
verificar, auditar e inspeccionar los datos.
B.- Del Investigador Principal
El Director será en todos los casos el Investigador Principal de los
estudios que se lleven a cabo en el Centro, a excepción de expresa
delegación en otra persona.
En caso de delegación las responsabilidades serán compartidas entre el
Director del Centro y el Investigador Principal. Para ello será necesario
que suscriban conjuntamente el protocolo del estudio, el Informe del
Estudio y todo otro documento que requieran la firma del Director según lo
establezcan los SOP's en vigencia.
C.- Del Investigador Médico
Es el profesional médico responsable de:
1. Seleccionar a los sujetos en investigación para la realización del
estudio.
2. Informar a los sujetos en investigación con el objeto de obtener el
Consentimiento Libre e Informado, debidamente firmado
3. Establecer, según la situación clínica de cada sujeto de investigación
y las características del producto, el grupo de análisis que deberá
incluir la evaluación clínica para permitir el ingreso al estudio de
voluntarios considerados sanos.
4. Registrar y actualizar la historia clínica de cada voluntario,
incluyendo anamnesis con evaluación de antecedentes personales y
familiares, así como factores de riesgo pertinentes y examen físico,
incluyendo presión arterial, fondo de ojo, índice de masa corporal y
cintura. Los datos serán registrados en ficha técnica previamente
confeccionada para tal fin.
5. Velar por la integridad, la salud y el bienestar de los sujetos de
investigación durante el estudio y de la exactitud de la documentación
resultante de las pruebas clínicas.
6. Asegurar el registro riguroso de toda la información en el informe
clínico de cada sujeto de investigación.
7. Comunicar cualquier decisión médica que se adopte durante el estudio
frente a un evento adverso.
8. Tomar las medidas adecuadas en caso de cualquier evento adverso grave o
inesperado.
9. Notificar al Director del Centro de cualquier evento adverso.
10. Desarrollar los SOP correspondientes de las actividades de su
competencia.
D.- Del Investigador del Area Bioanalítica
Es el Profesional Químico Farmacéutico responsable de:
1. Analizar los medicamentos Test y Referencia de acuerdo a lo establecido
en el Capítulo III, numerales 2.1 y 2.2 de este Anexo.
2. Desarrollar los estudios in vitro, correspondientes a cada estudio de
bioequivalencia de medicamentos.
3. Mantener la calificación y calibración de los equipos analíticos
4. Desarrollar y actualizar los SOPs correspondientes para calibraciones,
verificaciones, mantenimiento del equipamiento analítico y todo otro
procedimiento que involucre directa o indirectamente la fase bioanalítica
del estudio
5. Validar toda técnica analítica requerida para el desarrollo de la fase
bioanalítica del estudio
6. Supervisar la realización de los análisis de forma de asegurar la
veracidad de los datos analíticos obtenidos a partir de ellos.
E.- Del Investigador del Area Estadística:
El Investigador del Area Estadística es un especialista con formación
estadística en particular sobre procesamiento de datos resultantes de
Ensayos Clínicos o de Bioequivalencia, responsable de:
1 Asegurar el adecuado manejo de datos de acuerdo a los requerimientos
establecidos por esta regulación.
2 Mantener las calificaciones requeridas para el sistema informático y el
uso de programas apropiados, confiables, de exactitud conocida y
compatibles para el procesamiento de datos resultantes de los estudios de
biodisponibilidad comparativa de medicamentos.
3 Desarrollar los SOP correspondientes al área de su competencia.
F.- Del Responsable de Garantía de la Calidad.
Profesional con formación en Calidad y especialmente calificado en el
tema, responsable de:
1 Diseñar e implementar un sistema de calidad, darle seguimiento,
revisarlo y actualizarlo;
2 Verificar todas las actividades llevadas a cabo durante el Estudio;
3 Evaluar la confiabilidad y trazabilidad de todos los datos del estudio;
4 Planificar y realizar auditorías internas a intervalos regulares según
lo establecido en el SOP correspondiente y luego de la implementación de
una acción correctiva;
5 Asegurar que todos los servicios contratados cumplan con las buenas
prácticas y lo previsto en el protocolo de investigación aprobado, a
través de la realización de auditorías y el seguimiento de toda acción
correctiva que se requiera;
6 Verificar que el informe final del ensayo refleje exactamente y en su
totalidad los datos del estudio;
G.- Del Promotor
El Promotor deberá:
1 Firmar el protocolo de investigación.
2 Proponer al Monitor, quien deberá contar con la experiencia y formación
profesional adecuadas.
3 Facilitar al Director y al Investigador Principal toda la información
que garantice la calidad y seguridad del medicamento, así como toda otra
información adicional necesaria para la correcta conducción del estudio,
incluyendo los datos químicos y farmacéuticos, toxicológicos,
farmacocinéticos y farmacodinámicos del producto.
4 Asegurar la vigilancia del estudio mediante la monitorización del mismo.
5 Asegurar la financiación del estudio
6 Con relación a los sujetos en investigación deberá cubrir todos los
gastos médicos que sean generados por su participación en el estudio o a
consecuencia del mismo.
CAPITULO III: AMBITO DE APLICACION
Esta normativa regula el funcionamiento de un Centro
Título I: Organización y gestión;
Título II: Protocolo de estudio;
Título III: Fase Clínica;
Título IV: Fase Bioanalítica;
Título V: Fase de Análisis Farmacocinético y Estadístico;
Título VI: Informe final del estudio:
TITULO I: ORGANIZACION Y GESTION:
"Ver información adicional en el Diario Oficial impreso o en la imagen
electrónica del mismo".
El Centro debe contar con:
1 Organigrama con fecha de autorización y firmas de sus responsables,
que defina sus áreas operativas, y los nombres y profesión de los
encargados de cada una de ellas.
1.1 Descripción de las tareas de todo su personal, incluyendo las
responsabilidades del personal clave.
1.2 Lista de firmas registradas de todo el personal autorizado.
2 Sistemas informáticos
Todos los sistemas de computación utilizados deben ser calificados tanto
en su hardware como en su software, entendiendo por calificación el plan,
la ejecución y el registro de los ensayos en los equipos así como de todos
los sistemas que forman parte del proceso.
Los softwares deben ser compatibles a fin de que los datos de un estudio
sean electrónicamente transferibles.
2.1 Hardware
2.1.1 Debe contarse con el número suficiente de computadoras, con
capacidad y memoria adecuadas, para permitir que el personal pueda
ingresar los datos y trabajar en ellos, calculando y compilando los
informes.
2.1.2 Se debe controlar el acceso a la información que se ingresa y
almacena en el sistema, mediante el uso de claves y autorizaciones para
acceder a las computadoras y bases de datos.
2.2 Software
2.2.1 Los programas utilizados deben ser apropiados para el uso al que
están destinados.
2.2.2 Los programas usados, la frecuencia del control de virus, el
almacenamiento de datos y el método de archivo así como el mantenimiento
de los respaldos deberán constar por escrito, mediante los SOPs
correspondientes.
2.2.3 Los programas de manejo y procesamiento de datos deben asegurar
su confiabilidad y exactitud.
2.3 Manejo de datos
2.3.1 Los procedimientos de ingreso, prevención de errores,
metodología de validación, tratamiento y archivo de datos deben estar
especificados en SOPs.
2.3.2 Las modificaciones en la base de datos sólo podrán ser
realizadas por las personas registradas y autorizadas a tal efecto, y
deben ser documentadas y fundamentadas.
3 Condiciones generales de las Instalaciones
3.1 Los ensayos deben realizarse en condiciones que garanticen la
seguridad para los sujetos de investigación participantes del mismo.
3.2 El Centro debe disponer del espacio suficiente y adecuado para la
realización de todas las actividades requeridas para el estudio,
incluyendo lugares para el depósito de muestras, estándares, reactivos
para análisis, solventes, instrumentos, registros, y todo otro material
necesario, incluyendo espacios para almacenamiento a temperaturas
controladas.
3.3 La estructura debe permitir la realización de las actividades
planeadas en orden lógico. La entrada a las instalaciones debe ser
restringida y controlada.
3.4 El diseño de las diferentes áreas debe ser adecuado a las
actividades a ser desarrolladas en cada una de ellas; y su espacio debe
ser suficiente para evitar mezclas, contaminaciones y contaminaciones
cruzadas.
4 Recibo, almacenamiento y manejo de los productos del estudio
4.1 El Centro debe documentar toda la información concerniente a la
recepción, almacenamiento, manejo y conciliación de todos los productos
(Referencia y Test) durante todas las etapas del estudio, así como de la
devolución o destrucción de cualquier producto farmacéutico remanente.
4.2 La documentación debe incluir: forma de dosificación y potencia,
número de lote, fecha de vencimiento y cualquier otro código que
identifique las características del producto en estudio.
4.3 Se deben conservar contramuestras del producto Test, de la
Referencia y de los estándares utilizados para la determinación analítica.
4.4 Los productos se almacenarán bajo responsabilidad del Centro en
condiciones apropiadas, con acceso restringido al personal autorizado.
4.5 Los procedimientos de aleatorización y dispensación, incluyendo el
etiquetado de los productos, se deben establecer a través de SOP.
4.6 La destrucción o reconciliación del producto debe ser verificada
por el Monitor del estudio.
4.7 Fuente del producto de Referencia
La muestra seleccionada debe responder a los parámetros de calidad,
seguridad y eficacia del producto original. El producto de Referencia a
utilizar no deberá tener más de 6 meses de elaborado, en caso contrario
deberá justificarse su utilización.
4.8 Fuente del producto Test
El producto en estudio no deberá tener más de 6 meses de elaborado; en
caso contrario deberá justificarse su utilización.
Los estudios de bioequivalencia de un medicamento sin comercializar se
deberán llevar a cabo con muestras de un lote a escala comercial producido
luego de dos lotes piloto, elaborados siguiendo los criterios de BPF.
5 Archivo
5.1 Se debe contar con SOP para el archivado de la documentación y de
las muestras.
5.2 El Centro deberá contar con espacios definidos y suficientes para
el archivo de la documentación y de las muestras.
5.3 Los archivos deben estar en áreas de acceso restringido,
controlado y protegidas contra incendio.
5.4 El período que la documentación debe permanecer archivada es de
cinco años, las muestras se deberán archivar de acuerdo a su naturaleza,
por el plazo mayor de los siguientes: dos años contados a partir de la
finalización del estudio, o un año posterior a su vencimiento o hasta la
aprobación por el MSP del medicamento Test como intercambiable.
5.5 Se deberá retener un número suficiente de muestras de todos los
productos usados en la investigación a fin de permitir el re-análisis, si
es requerido por el MSP.
6 Personal
6.1 Se deberá contar con el número suficiente de personal calificado y
adecuadamente entrenado para las actividades a desarrollar en particular
para asegurar que en todas las etapas del ensayo los derechos, la
seguridad y el bienestar de los sujetos de investigación se preserve y
exista cobertura suficiente para atender casos de emergencia médica.
6.2 La dirección del ensayo será ejercida por el Director del Centro
quien controlará y coordinará el desempeño del personal calificado y con
responsabilidades definidas que actuarán como investigadores de las
diferentes áreas según el organigrama mostrado oportunamente.
6.3 Los investigadores deben ser calificados y apropiadamente
entrenados para la conducción de los estudios de bioequivalencia. Su
selección es competencia exclusiva del Centro.
6.4 Podrá existir un responsable de más de un área de investigación
sin embargo la persona responsable por Garantía de Calidad deberá ser
independiente del resto de las funciones y reportar únicamente al Director
del Centro.
6.5 El personal del Centro deberá ser capacitado a fin de mantener
actualizados sus conocimientos en las materias relacionadas con sus
tareas.
7 Requerimientos éticos
7.1 Los estudios deberán desarrollarse de acuerdo a los requerimientos
establecidos en la normativa vigente sobre investigación en seres humanos,
Decreto Nº 379/008 de 4 de agosto de 2008, en particular los
requerimientos referidos a los aspectos éticos, la necesidad de contar
previo al inicio de la investigación con la aprobación del Comité de Etica
Institucional en Investigación y la anuencia libre e informada de los
sujetos en estudio, manifestada a través del formulario de consentimiento
informado.
7.2 El consentimiento informado lo otorgarán los sujetos del ensayo al
inicio del estudio, luego de haber mantenido una entrevista con el
Investigador Médico, u otro por él designado, donde reciban la información
completa en un lenguaje con nivel de comprensión adecuado, con relación a:
I. los objetivos, riesgos e inconvenientes del estudio,
II. las condiciones en las que se llevará a cabo,
III. los seguros o cualquier otro sistema de compensación o
tratamiento para casos en que, como consecuencia de su participación en el
estudio, la salud del voluntario pudiera ser dañada o resultare con alguna
incapacidad.
IV: su derecho a retirarse del estudio por propia iniciativa en
cualquier momento sin explicar las causas, con excepción de los casos en
que mediaren causas que pongan en peligro la salud o la vida del sujeto,
debidamente justificadas.
7.3 El formulario de consentimiento informado, deberá ser firmado por
el Sujeto de Investigación en presencia de por lo menos un testigo.
8 Monitoreo del estudio
8.1 Para el monitoreo del estudio debe contarse con un SOP que
establezca la frecuencia de las inspecciones, la forma de verificar los
datos y asegurar el cumplimiento del protocolo de estudio.
8.2 Las auditorías de monitoreo deben estar disponibles antes de
liberar el Informe Final del Estudio.
TITULO II: PROTOCOLO DEL ESTUDIO
En el protocolo del Estudio deberá constar:
1 Información General.
1.1 Título del proyecto.
1.1.1 Nombre del principio activo.
1.1.2 Dosis: cantidad de principio activo por unidad posológica.
1.1.3 Forma farmacéutica.
1.1.4 Nombre del fabricante del Producto Test y del Producto de
Referencia.
1.2 Nombre/s del Centro donde se llevará a cabo el estudio.
1.3 Nombre del Director del Centro e Investigador Principal si fueran
diferentes.
1.4 Nombre y profesión de las personas que colaborarán en el estudio.
1.5 Nombre del Promotor.
2 Justificación y Objetivos.
2.1 Objetivos del estudio.
2.2 Razones para su ejecución.
2.3 Antecedentes e informaciones esenciales, con referencias
bibliográficas reconocidas.
3 Aspectos éticos.
3.1 Evaluación de riesgo para los sujetos de investigación.
3.2 Consideraciones éticas generales sobre el estudio, desde el punto
de vista de los derechos de los sujetos de investigación.
3.3 Descripción de la forma en que los sujetos de investigación serán
informados.
3.4 Modelo de formulario de consentimiento informado.
4 Valoración clínica.
4.1 Valoración clínica y para-clínica que certifique la calidad de
sujeto sano. Se considera que el siguiente grupo de exámenes para-clínicos
constituye un conjunto imprescindible para evaluar la condición de salud
de cada voluntario:
4.1.1 glicemia, azoemia, creatininemia, examen de orina completo,
hemograma, crasis sanguínea, hepatograma, VDRL, HIV, test de embarazo,
VES, ECG.
4.1.2 todo otro examen necesario según la situación clínica del sujeto
de investigación y las características del producto a ensayar.
4.2 Procedimiento (SOP) para el registro de eventos adversos.
5 Cronograma de trabajo.
5.1 Descripción del cronograma de trabajo con especificación de los
tiempos de comienzo, duración y finalización.
6 Diseño del estudio.
6.1 Especificación del tipo de estudio.
6.2 Descripción del método aleatorio.
6.3 Descripción del diseño del estudio incluyendo descripción del
procedimiento experimental con indicaciones del régimen de comidas y
bebidas previo a la ingesta de los medicamentos y posteriores a la misma.
Cronograma del muestreo de fluido biológico, de actividades físicas, y
otros aspectos que garanticen la reproducibilidad de los resultados
farmacocinéticos del estudio.
6.4 Método(s) analítico(s) para determinar el principio activo en el
fluido biológico extraído a los sujetos de investigación.
6.5 Método para el tratamiento estadístico de los datos analíticos y
su correspondiente validación para uso en biodisponibilidad incluyendo:
6.5.1 Método para la estimación farmacocinética de parámetros de
biodisponibilidad (indicando forma de estimación y/o cálculo de los
mismos).
6.5.2 Método para el tratamiento estadístico en la comparación de
biodisponibilidades.
6.6 Reglas para la exclusión de datos de sujetos de investigación.
7 Selección de los sujetos de investigación.
7.1 Especificación de la muestra detallando rangos de edad, sexo,
grupo étnico y cualquier otra característica que corresponda.
7.2 Criterios de inclusión y exclusión en el estudio.
7.3 Criterios diagnósticos de admisión, claramente especificados.
7.4 Criterios para el retiro de un sujeto del estudio.
8 Criterios de selección de las muestras de los productos a comparar.
9 Toma de muestra, manejo, almacenamiento, transporte y disposición
final del material biológico.
10 Formato del informe.
TITULO III: FASE O ETAPA CLINICA
Por ser estudios in vivo las recomendaciones y los requerimientos para los
Estudios de Bioequivalencia en la Fase Clínica deben cumplir con el
"Reglamento de Buenas Prácticas de Investigación en Farmacología Clínica",
Decreto Nº 189/998 de 21 de julio de 1998, que incorpora al Derecho
interno la Resolución MERCOSUR GMC 129/96, con el Decreto Nº 379/008 de 4
de agosto de 2008 sobre Investigación en Seres Humanos, y ajustarse a lo
establecido en el Anexo I del Decreto Nº 12/007 de 12 de enero de 2007:
"Protocolos para el estudio de equivalencia biofarmacéutica in vivo".
En particular, deben contemplarse los siguientes aspectos:
1 De los sujetos
1.1 Los centros deberán obligatoriamente registrar a los participantes
de los estudios en el Registro de Nacional de Sujetos de Investigación.
1.2 Los sujetos no podrán participar simultáneamente de dos estudios y
su participación en dos estudios sucesivos requerirá un intervalo de 6
meses como mínimo.
1.3 Previo a la iniciación de la etapa clínica, se contará con una
población de sujetos de investigación sanos, testados médicamente y
seleccionados con antelación. Se deberá realizar la evaluación de la
bioquímica de los sujetos de investigación previa a la iniciación del
estudio y al finalizar el mismo. Se deberá establecer un número de sujetos
de investigación suficiente para obtener una conclusión fiable de los
resultados del estudio anticipando posibles retiros.
1.4 Los sujetos de investigación deberán permanecer internados en un
local apropiado que atienda las Buenas Prácticas de Investigación Clínica
(BPC), bajo la responsabilidad de un médico, durante la realización del
estudio, de acuerdo a lo estipulado en el protocolo.
1.5 En forma general los estudios podrán realizarse en sujetos de
investigación sanos de entre 18 y 50 años de edad, de ambos sexos, que
verifiquen los criterios de inclusión y exclusión, capaces de proporcionar
su consentimiento libre e informado. En caso de requerir la participación
de hombres y mujeres su número deberá ser igual y distribuirse igualmente
entre las secuencias.
1.6 El peso de los sujetos de investigación deberá estar en un límite
de más menos el quince por ciento (15%) del peso considerado normal para
su sexo, considerando la altura y estructura física.
1.7 Debe evitarse incluir individuos fumadores y con historial de
abuso de alcohol o drogas. Si se incluyeran fumadores, deben estar
identificados.
1.8 En el caso de estudios que necesiten de sujetos de investigación
con características diferentes de las citadas anteriormente, su inclusión
deberá ser justificada científicamente en el protocolo del estudio y en
caso de proponerse voluntarios portadores de una patología específica, el
estudio requerirá aprobación previa de su protocolo por parte del MSP.
1.9 Para cada sujeto de investigación se debe llevar un archivo
particular donde se registre su participación en el estudio y cualquier
información que pueda ser útil para los estudios subsiguientes.
1.10 No debe existir conflicto de intereses entre los sujetos de
investigación y el personal del Centro, así como entre el Promotor o
Patrocinador y el Centro, de acuerdo a lo establecido en el literal q del
Artículo 6º del Anexo del Decreto Nº 379/008 de 4 de agosto de 2008.
2 De los medicamentos a comparar
2.1 Los medicamentos Test y Referencia a ser sometidos al estudio de
bioequivalencia deberán ser analizados según su monografía.
2.2 La razón entre el contenido de fármaco de la Referencia y el Test
no superará el 5%. En caso contrario, su utilización deberá ser
justificada.
2.3 En los estudios in vitro e in vivo deberán usarse iguales lotes
tanto de la Referencia como del medicamento en estudio.
3 De la infraestructura edilicia:
El estudio debe ser llevado a cabo en un lugar con comodidades tales que
incluyan al menos las siguientes áreas:
3.1 registro y selección de los sujetos de investigación;
3.2 recreación de los sujetos de investigación;
3.3 internación de los sujetos de investigación;
3.4 para materiales del estudio, medicación y documentación incluyendo
los informes con acceso controlado;
3.5 de manipulación farmacéutica, de acceso restringido;
3.6 para administración del medicamento del estudio y para toma de
muestra;
3.7 destinada al procesamiento de muestras;
3.8 para almacenamiento de muestras biológicas;
3.9 de manipulación de alimentos;
3.10 con equipo de emergencias y primeros auxilios y de reanimación
cardiorrespiratoria, con dispositivos, drogas y equipos necesarios para
una reanimación avanzada.
4 De la dieta
4.1 Las comidas deben ser planificadas de acuerdo al protocolo del
estudio.
4.2 El ayuno y las comidas deben ser adecuadamente controlados durante
el estudio.
4.3 Se debe registrar el tiempo y la duración de las comidas así como
la cantidad de alimentos consumida, incluyendo líquidos.
5 De las muestras
5.1 El rotulado de las muestras biológicas recolectadas debe asegurar
su identificación y la trazabilidad de cada muestra.
5.2 Las condiciones de almacenamiento de las muestras dependen de cada
medicamento en estudio y las mismas deben especificarse en el protocolo.
5.3 Se deben mantener registros del almacenamiento y la recuperación
de las muestras.
5.4 En los casos en que sea necesario transportar las muestras
biológicas debe seguirse el procedimiento de Buenas Prácticas de
Laboratorio (BPL) para preservar las características del material a ser
analizado, utilizando acondicionamiento adecuado para su transporte. La
temperatura de las muestras biológicas deberá ser registrada con equipo
calibrado para garantizar su conservación durante el transporte.
5.5 Se deberá guardar duplicados o back-up de las muestras,
almacenados separadamente.
5.6 Todas las desviaciones al muestreo planificado deben ser
registradas.
6 Del Laboratorio de Análisis Clínicos
El laboratorio que realiza los análisis para la evaluación de la
bioquímica de los sujetos de investigación, establecidos en el protocolo
del estudio, deberá cumplir con la reglamentación legal vigente,
especialmente lo previsto por el Decreto Nº 129/005 de fecha 4 de abril de
2005 y las Buenas Prácticas de Laboratorio Clínico.
TITULO IV: FASE BIOANALITICA
El estudio se realizará por medio de la cuantificación del fármaco en
fluidos biológicos extraídos a los sujetos de investigación. En caso de
sustituir al fármaco como analito por sus metabolitos, activos o no, esta
premisa deberá estar fundamentada en el protocolo de investigación.
Las muestras resultantes de la fase clínica se deben analizar de acuerdo a
los principios generales de BPL incluyendo especialmente las siguientes:
1. El laboratorio debe tener suficiente espacio e infraestructura para
llevar a cabo los análisis requeridos, disponiendo de áreas separadas para
cada actividad, de manera de evitar contaminación o intercambio erróneo de
muestras durante la preparación y el análisis.
2. El suministro de insumos indispensables para todo tipo de análisis
tales como agua, gas, aire, electricidad, debe ser estable e
ininterrumpido.
3. Todo el equipamiento analítico debe estar verificado y/o calibrado y
con mantenimiento apropiado. Se deben realizar registros de estas
operaciones.
4. Deben mantenerse actualizados los SOPs correspondientes al control de
la verificación y/o calibración, y mantenimiento de todo el equipamiento
debiendo dejar registradas estas operaciones.
5. Los reactivos químicos y solventes deben estar rotulados indicando
fecha de apertura, identidad, pureza, fecha de vencimiento, precauciones
de manipulación y condiciones de almacenamiento.
6. Las soluciones deben rotularse indicando, identidad, concentración,
fecha y modo de preparación, fecha de vencimiento, precauciones de
manipulación y condiciones de almacenamiento.
7. Se debe asegurar la estabilidad de las muestras biológicas bajo las
condiciones y durante el período de almacenamiento previo a su análisis.
8. Los métodos analíticos deberán estar validados y establecidos en el
protocolo del estudio. Deben establecerse SOPs para la validación de cada
uno de ellos.
9. Debe disponerse en forma documentada de la incertidumbre asociada a los
métodos utilizados.
10. Cada corrida analítica debe incluir muestras de calibración y control
de calidad.
11. Los criterios de aceptación, o sea la desviación que puede tener el
resultado analítico, deben estar definidos en las SOPs del método y en el
caso de los métodos cromatográficos se incluirán los criterios de
integración.
12. Los cromatogramas deben estar impresos en una escala apropiada para
permitir la verificación de la forma de pico y la integración.
13. Se debe disponer de un SOP para el manejo de resultados atípicos que
entre otros puntos establezca los criterios para el re-análisis de
muestras y qué datos documentar. El informe de la etapa debe incluir el
listado de todas las muestras reanalizadas, las razones que fundamentan la
repetición, todos los valores obtenidos y aquellos finalmente
seleccionados para el informe.
14. Todos los datos analíticos deben estar documentados de manera tal que
aseguren la trazabilidad con respecto a: fecha y hora del análisis, número
de muestra, equipamiento e insumos utilizados, y nombre de los técnicos
que realizan el análisis.
15. Para evitar sesgo en la evaluación de la real precisión y exactitud
del método bioanalítico, los resultados de todas las muestras de control
de calidad analizadas en las corridas analíticas aceptadas, se deben
registrar y ser tomadas en consideración en el análisis estadístico. La
exclusión de cualquier valor sólo puede ser considerada en el caso de
problemas analíticos documentados, y la razón de esta exclusión debe ser
informada.
TITULO V: FASE FARMACOCINETICA Y CALCULOS ESTADISTICOS
1. El diseño del estudio deberá cumplir con lo dispuesto por los Anexos I
y II del Decreto Nº 12/007 de fecha 12 de enero de 2007.
2. Los métodos para los cálculos se deben especificar en el protocolo del
estudio y los datos analíticos deben conformar los requerimientos del
protocolo.
3. Se deben utilizar programas estadísticos validados y detallar los
cálculos utilizados para el análisis estadístico de los datos.
4. En el caso de sujetos de investigación que presenten comportamiento
discrepante en los parámetros de absorción, en relación a los demás
participantes, su exclusión del estudio deberá ser justificada. Se deberán
presentar los resultados del estudio con y sin la inclusión de sus datos.
TITULO VI: INFORME DEL ESTUDIO
1. El centro debe contar con procedimientos estandarizados y perfectamente
estipulados para dar formato a los informes, que constarán en el protocolo
del estudio y se adaptarán según el caso, cumpliendo en lo que corresponda
con lo establecido por el citado Decreto 12/007.
2. El informe debe incluir los datos de cada sujeto de investigación
durante el estudio y reflejar los resultados obtenidos.
3. Se deben suministrar datos que demuestren que, bajo las condiciones y
período de almacenamiento establecido, previo a su análisis, las muestras
biológicas se mantienen estables.
4. Debe incluir el reporte bioanalítico con la correspondiente descripción
del método utilizado y su validación.
5. Todas las desviaciones al protocolo deben ser reportadas y registradas.
6. Se deben establecer procedimientos para certificar la exactitud y
veracidad de los informes. Cualquier error debe aclararse por el
investigador a cargo, ser corregido, firmado y fechado.
7. Su aprobación deberá ser fechada y firmada por los responsables.