REGLAMENTO TECNICO PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE
HEMODERIVADOS DE ORIGEN PLASMATICA
Aprobado/a por: Decreto Nº 270/000 de 19/09/2000 artículo 1.
REGLAMENTO PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE
ORIGEN PLASMATICA
A. ASPECTOS GENERALES DE PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE
HEMODERIVADOS
A.1 DEFINICIONES
A.1.1. DENOMINACIONES
A.1.1.1. Albúmina Humana
A.1.1.2. Inmunoglobulina Humana Normal
A.1.1.3. Inmunoglobulina Humana Específica
A.1.1.4. Concentrado de Factor VIII
A.1.1.5. Concentrado de Factor IX
A.1.1.6. Complejo Protrombínico
A.1.2. DEFINICION DESCRIPTIVA
Los hemoderivados son productos farmacéuticos (Resolución GMC 55/96
Anexo 1 ó Resolución vigente) obtenidos a partir de plasma humano,
sometidos a procesos de industrialización y normatización que le
confieren cualidades de estabilidad, actividad y especificidad.
A.2. TERMINOLOGIA
A.2.1. UNIDAD
Volumen de sangre total o de uno de sus componentes, obtenido por
extracción única de un solo donante, en un sistema cerrado, apirógeno
y estéril, en un único recipiente, conteniendo solución
anticoagulante y preservativa.
A.2.2. UNIDAD DE SANGRE TOTAL
Sangre recolectada del sistema venoso de un solo donante, en una
única donación, en un sistema cerrado, apirógeno y estéril, en un
único recipiente, conteniendo solución anticoagulante y preservativa,
que no fue sometida a ningún proceso de separación física de sus
componentes.
A.2.3. HEMOCOMPONENTE (COMPONENTE)
Parte de una unidad de sangre total separada de la misma por procesos
físicos.
A.2.4. PROCESAMIENTO DE SANGRE
Conjunto de procedimientos físicos utilizados para la obtención de
hemocomponentes a partir de unidades de sangre total o de otro
hemocomponente.
A.2.5. PLASMA
Porción líquida remanente después de la separación física de los
elementos celulares de la sangre total, a través de procesos de
sedimentación, centrifugación u obtenida por plasmaféresis.
A.2.6. PLASMA FRESCO
Plasma obtenido de una unidad de sangre total, en un sistema cerrado,
utilizado o procesado dentro de un plazo máximo de 8 horas después de
extraída la sangre.
A.2.7. PLASMA FRESCO CONGELADO (PFC)
Plasma fresco, cuyo proceso de congelamiento se ha completado en un
plazo máximo de 8 horas después de extraída la sangre, debiendo ser
almacenado a temperatura no superior a los 20º C bajo cero.
A.2.8. PLASMA CONGELADO
Plasma obtenido de una unidad de sangre total, separado en un sistema
cerrado, cuyo proceso de congelamiento se ha completado en más de 8
horas después de la extracción debiendo ser almacenado a temperatura
no superior a 20º C bajo cero.
A.2.9. PLASMA REMANENTE
Plasma obtenido a partir de plasma fresco, plasma fresco congelado, o
plasma congelado después de retirado el o los componentes, debiendo
ser nuevamente congelado y almacenado a temperatura no superior a
20º C bajo cero.
A.2.10. PLASMA RECUPERADO
Plasma que no reúne los requisitos de plasma fresco, plasma fresco
congelado, plasma congelado o plasma remanente y que se destina
exclusivamente a la producción de hemoderivados, debiendo ser
almacenado a temperatura no superior a 20º C bajo cero.
A.2.11. PLASMAFERESIS
Procedimiento de obtención de plasma a partir de la recolección de
sangre total, donde los elementos celulares son recuperados y
devueltos al donante durante la donación.
A.2.12. UNIDAD DE PLASMAFERESIS
Volumen de plasma obtenido en un proceso único de plasmaféresis, de
un solo donante, en un sistema cerrado, apirogéno, estéril y en
recipiente único.
A.2.13 PLASMA HUMANO PARA FRACCIONAMIENTO
Plasma usado exclusivamente en la producción de hemoderivados
A.2.14 CRIOPRECIPITADO
Preparado bruto conteniendo Factor VIII, obtenido de unidades de
plasma provenientes de unidades de sangre total y/o unidades de
plasmaféresis, a través de un procedimiento que incluye
congelamiento, descongelamiento y centrifugación en frío.
A.2.15. MATERIA PRIMA
Toda sustancia de calidad definida, utilizada en la producción de
hemoderivados, excluyéndose los materiales de envasado.
A.2.16. FRACCIONAMIENTO DE PLASMA
Conjunto de procedimientos físicos y/o químicos utilizados para la
obtención de productos hemoderivados, a partir de plasma.
A.2.17. MEZCLA INICIAL (POOL DE PLASMA)
Volumen resultante de la mezcla de un número variable de unidades de
plasma o unidades de plasmaféresis, utilizado como materia prima en
el proceso de obtención de hemoderivados.
A.2.18 PRODUCTO CONCENTRADO A GRANEL (BULK CONCENTRADO)
Material concentrado y purificado, obtenido por procesamiento de la
mezcla inicial.
A.2.19. PRODUCTO A GRANEL (BULK FINAL)
Solución estéril y apirógena, obtenida a partir del producto
concentrado a granel, acondicionado en un único recipiente y
debidamente identificado.
A.2.20. PRODUCTO ENVASADO
Producto estéril y apirógeno, envasado en un único ciclo de llenado
aséptico, en envases definitivos y herméticamente sellados.
A.2.21. INACTIVACION/ELIMINACION VIRAL
Proceso validado, autorizado por la Autoridad Sanitaria competente,
al cual deben ser sometidos los hemoderivados y que tiene por
objetivo inactivar/eliminar virus infecciosos conocidos.
A.2.22 LOTE
Conjunto de envases definitivos cerrados herméticamente que contienen
un producto homogéneo en su composición y riesgo de contaminación
durante los procesos de inactivación viral, llenado aséptico y de ser
necesario liofilización.
A.2.23. PRODUCTO TERMINADO
Producto farmacéutico que ha pasado por todas las fases de producción
y acondicionamiento. Después de ser liberado, el producto terminado
constituye el medicamento listo para su uso. El producto terminado
debe ser producido e identificado, de acuerdo con los criterios y
límites establecidos por este Reglamento Técnico.
A.2.24. CERTIFICACION DE INSTITUCIONES HEMOTERAPEUTICAS PROVEEDORAS
DE MATERIA PRIMA (plasma y/o crioprecipitado)
Actividad realizada por el productor de hemoderivados en la/s
institución/es hemoterapéutica/s proveedora/s de materia prima y que
tiene por objeto certificar que el proveedor cumple con las normas de
selección de donantes, extracción, control serológico, procesamiento,
conservación y transporte y que posee un sistema de identificación y
registro que permite el rastreo de materia prima y de los procesos de
obtención y control de la misma.
A.2.25. VALIDACION
Acto documentado que demuestra que cualquier proceso o procedimiento
relacionado con producción y control, permite alcanzar los resultados
esperados.
A.3. NORMAS GENERALES DE PRODUCCION Y CONTROL
A.3.1. Generalidades
A.3.1.1. La materia prima para la obtención de hemoderivados de
origen plasmático puede ser plasma fresco, plasma fresco congelado,
plasma congelado, plasma recuperado, plasma remanente o
crioprecipitado debiendo cada unidad ser identificada de manera de
permitir relacionarla correctamente con el donante y la respectiva
donación.
A.3.1.2. La materia prima para la producción de hemoderivados debe
ser obtenida y abastecida por instituciones hemoterapéuticas
debidamente autorizadas por la autoridad sanitaria competente.
A.3.1.3. Las unidades de plasma utilizadas en la producción de
hemoderivados deben ser provenientes de unidades de sangre total y/o
plasmaféresis obtenidas de dadores sanos que hayan sido sometidos a
exámenes médicos rigurosos y cuya historia clínica haya sido
conscientemente estudiada.
A.3.1.4. Cada unidad de plasma utilizada en la producción de
hemoderivados debe ser sometida individualmente como mínimo a los
controles serológicos obligatorios establecidos en la monografía
"Plasma Humano para Fraccionamiento" de la Farmacopea Europea, última
edición. Cada unidad de plasma ensayada debe resultar No Reactiva a
los controles serológicos realizados.
A.3.1.5. La planta productora de hemoderivados, debe efectuar el
control serológico de cada unidad de plasma, de plasmaféresis y
crioprecipitado que es utilizada en la producción de hemoderivados,
o certificar los procedimientos operativos de la o las instituciones
hemoterapéuticas que suministran la materia prima. Esta certificación
deberá efectuarse como mínimo una vez cada doce meses.
A.3.1.6. Todas las materias primas utilizadas en los procesos de
producción de hemoderivados deben ser sometidas a Control de Calidad
y aprobadas de acuerdo a la Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente.
Los ensayos realizados deben cumplir con los requisitos establecidos
en las monografías descriptas en la Farmacopea Europea o de los
Estados Unidos (USP) última edición.
A.3.1.7. El fabricante de hemoderivados es responsable de la calidad
de todas las materias primas utilizadas para la obtención de sus
productos.
A.3.1.8. Los procedimientos físico-químicos de purificación de
proteínas para la obtención de hemoderivados, deben concluir en
preparaciones proteicas eficaces y seguras para el uso endovenoso o
intramuscular.
A.3.1.9. Todos los procedimientos utilizados para la producción y
control de hemoderivados deben ser validados regularmente de acuerdo
con las Buenas Prácticas de Fabricación de Productos Farmacéuticos
(Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente).
A.3.1.10. La garantía de eficacia y seguridad del producto no puede
ser asumida "a priori" cuando nuevos procesos de producción son
introducidos, a menos que los mismos sean validados y que se
demuestre que el producto obtenido por tales procesos está de acuerdo
con los criterios y límites establecidos por este Reglamento Técnico.
A.3.1.11. No deben utilizarse equipamiento, procedimientos ni
materiales que puedan introducir componentes alergénicos en el
producto final.
A.3.1.12. Todos los frascos-ampollas y tapones utilizados como envase
primario de hemoderivados deben cumplir con los requisitos para
envasado de productos inyectables (Resolución GMC 4/92 o Resolución
vigente relativa a Buenas Prácticas de Manufactura de Productos
Farmacéuticos).
A.3.1.13. Todos los materiales que hayan estado en contacto con
hemocomponentes y/o hemoderivados deben ser descontaminados por
métodos de comprobada acción bactericida, fungicida y viricida antes
de ser reutilizados.
A.3.1.14. Los residuos de la producción, sólidos y líquidos, deben
ser tratados de acuerdo a los requisitos establecidos por la
autoridad competente del país productor.
A.3.2. PROCEDIMIENTOS OPERATIVOS ESTANDAR (P.O.S.) DE PRODUCCION Y
CONTROL.
Todas las actividades desarrolladas en una Planta productora de
hemoderivados, deben cumplir rigurosamente los Procedimientos
Operativos Standard de Producción y Control. Tales Procedimientos
deben ser revisados y actualizados periódicamente y aprobados por la
Dirección Técnica de la Planta productora.
A.3.3. REGISTROS
A.3.3.1. La Planta productora de hemoderivados debe mantener, para
cada lote producido, registros:
A.3.3.1.1. De la materia prima utilizada, incluyendo en la misma la
lista de unidades de plasma y/o plasmaféresis, y los resultados de
los controles serológicos realizados.
A.3.3.1.2. De los procedimientos de producción y control.
A.3.3.1.3. De los resultados obtenidos.
A.3.3.1.4. De su distribución.
A.3.3.2. Estos registros, deben estar disponibles en la unidad de
Control de Calidad del fabricante por lo menos un (1) año después de
expirado el plazo de validez de los respectivos lotes de
hemoderivados.
A.3.3.3. Deben también, ser mantenidos los registros de uso,
calibración, limpieza y mantenimiento de todos los equipamientos
utilizados en el proceso.
A.3.4. CONSERVADORES Y ESTABILIZANTES.
A.3.4.1. No deben ser agregados conservadores a los hemoderivados de
uso endovenoso.
A.3.4.2. Los antibióticos no deben ser utilizados como conservadores
ni con ningún otro propósito, en el procesamiento del plasma o en el
producto final.
A.3.4.3. Los estabilizantes aprobados por este reglamento, pueden ser
utilizados a fin de prevenir la desnaturalización proteica de los
hemoderivados.
A.3.5. CONTAMINACION POR MICROORGANISMOS.
Todas las etapas del proceso de producción deben realizarse de modo
que se evite la contaminación por cualquier microorganismo. Los
controles de la contaminación durante el proceso de preparación
deben conducir a detectar e identificar microorganismos eventualmente
contaminantes.
A.3.6. INSTALACIONES.
A.3.6.1. Las instalaciones destinadas al fraccionamiento de plasma
deben ser diseñadas y tener ubicación física tal que permitan la
ejecución de las operaciones inherentes al trabajo llevado a cabo en
el área. Los procedimientos de limpieza y mantenimiento, deben estar
de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) para
productos farmacéuticos (Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente).
A.3.6.2. Las diferentes operaciones: almacenamiento de materia prima,
fraccionamiento, inactivación viral, llenado aséptico, liofilización,
control de calidad, embalaje, rotulado y almacenamiento del producto
terminado, deben ser efectuadas en áreas separadas.
A.3.6.3. El plasma debe ser almacenado a una temperatura no superior
a los 20ºC bajo cero, en instalaciones que solamente serán utilizadas
para este fin.
A.3.6.4. El fraccionamiento del plasma debe llevarse a cabo de forma
tal de minimizar el riesgo de contaminación microbiológica y
desnaturalización proteica; usando sistemas cerrados o protegidos.
A.3.6.5. En caso de no contar con un sistema cerrado el área de
fraccionamiento de plasma debe ser como mínimo clase 100.000.
A.3.6.6. El área de fraccionamiento debe ser distinta de aquella
donde se realice el procesamiento de proteínas de origen no humano,
manipulación de material microbiológico o de animales.
A.3.6.7. El envasado aséptico debe llevarse a cabo bajo flujo
laminar, clase 100, localizado en área clase 10.000 como mínimo.
A.3.6.8. El área o sector donde se lleva a cabo la mezcla inicial
debe ser, como mínimo, clase 100.000.
A.3.7. EQUIPAMIENTOS.
A.3.7.1. Los equipamientos utilizados en la recolección,
procesamiento, almacenamiento y distribución de materias primas,
producto intermedio o producto terminado, deben cumplir con las
Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) para productos farmacéuticos
(Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente).
A.3.7.2. Los equipamientos utilizados en todas las operaciones de
producción y control de hemoderivados deben ser sometidos a
mantenimiento y calibración periodicamente, de acuerdo con los
manuales de los fabricantes.
A.3.7.3. Las superficies que entran en contacto con el plasma y sus
fracciones o con solventes, no deben interactuar con los mismos. Las
superficies metálicas deben ser resistentes a abrasivos y a la
corrosión.
A.3.7.4. Los equipamientos deben ser fáciles de lavar, de sanitizar
y/o de esterilizar.
A.3.7.5. Todos los agentes químicos utilizados como sanitizantes,
deben ser completamente eliminados, antes que el equipamiento sea
reutilizado.
A.3.8. INSUMOS
A.3.8.1. AGUA PARA INYECTABLES
El agua utilizada en el proceso, tanto en la formulación del producto
acabado a granel como en el lavado final del equipamiento y de todos
los recipientes, debe ser de calidad para inyectables, de acuerdo con
la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) o Farmacopea Europea,
última edición.
A.3.8.2. VAPOR PURO
El vapor para la limpieza y desinfección de los equipamientos y de
los recipientes debe ser obtenido a partir de agua de calidad para
inyectables.
A.3.9. PERSONAL
A.3.9.1. La planta productora de hemoderivados debe tener un DIRECTOR
TECNICO/RESPONSABLE FARMACEUTICO/REGENTE, profesional farmacéutico,
responsable ante la autoridad sanitaria, del cumplimiento de las
Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), Buenas Prácticas de
Laboratorio (BPL), normas de bioseguridad y de la implementación de
un programa de aseguramiento de la calidad.
A.3.9.2. El personal involucrado en Control de Calidad, debe ser
independiente de la producción y su jefe debe reportar directamente
al Director Técnico.
A.3.9.3. Las personas que trabajan en una planta de producción de
hemoderivados, deben ser adecuadamente entrenadas en sus funciones,
tanto en el aspecto técnico, en cuanto a las Buenas Prácticas de
Fabricación (BPF), Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL),
Procedimientos de Bioseguridad y Aseguramiento de la Calidad.
A.3.9.4. Las personas que manipulan sangre, sus componentes y
derivados o trabajan en áreas donde estos materiales son procesados,
deben utilizar equipamiento de protección individual.
A.3.9.5. Todo personal, antes de su contratación debe ser sometido a
exámenes clínicos y de laboratorio. Estos exámenes deben ser
repetidos anualmente.
A.3.9.6. El personal deberá informar sobre cualquier trastorno (por
ejemplo, diarrea, tos, resfrío, piel o cabello infectados, heridas,
fiebre de origen desconocido) que puedan provocar la diseminación de
microorganismos en el ambiente de trabajo.
A.3.9.7. Los portadores de enfermedades infecto-contagiosas, a
criterio médico, deben ser temporaria o definitivamente apartados de
las áreas de producción.
A.3.9.8. Las personas que trabajan directamente con sangre, sus
componentes y derivados deben ser inmunizados contra Hepatitis B y
otras enfermedades transmitidas por sangre.
B. ALBUMINA
B.1. DENOMINACION
Albúmina Humana.
B.2. DEFINICION DESPCRIPTIVA
Albúmina Humana es una solución proteica, estéril y apirógena,
obtenida por fraccionamiento de plasma y que corresponde,
electroforéticamente a la fracción Albúmina del plasma humano.
B.3. MATERIA PRIMA
B.3.1. GENERALIDADES:
B.3.1.1. La materia prima para la obtención de Albúmina Humana puede
ser plasma fresco, plasma fresco congelado, plasma congelado, plasma
recuperado, plasma remanente o unidad de plasmaféresis, debiendo cada
unidad ser identificada de manera que permita relacionarla con el
donante y la respectiva donación.
B.3.1.2. La materia prima no debe ser manipulada más de lo
estrictamente necesario. La exposición a temperaturas superiores a
20º C bajo cero y repetidos descongelamientos deben ser evitados,
pues pueden desnaturalizar las proteínas y/o dar origen a sustancias
vasoactivas.
B.3.2. CONTROL DE LA MATERIA PRIMA
B.3.2.1. El plasma humano para fraccionamiento utilizado como materia
prima para la producción de Albúmina debe ser proveniente de unidades
de sangre total y/o de unidades de plasmaféresis que hayan sido
sometidas individualmente a los controles serológicos obligatorios
establecidos en la monografía "Plasma Humano para fraccionamiento" de
la Farmacopea Europea última edición. Cada unidad de plasma ensayada
debe resultar No Reactiva a los controles serológicos realizados.
B.3.2.2. Cuando se trata de productos importados extra zona las
unidades de plasma y de plasmaféresis usadas como materia prima para
la producción de Albúmina, deben provenir de unidades de sangre total
y/o unidades de plasmaféresis que hayan sido sometidas
individualmente a los controles serológicos obligatorios en el país
de origen, siendo obligatoria la realización de los ensayos para HIV
1 y 2, Hepatitis B y Hepatitis C. Cada unidad de plasma ensayada debe
resultar No Reactiva a los controles serológicos realizados.
B.3.2.3. La autoridad sanitaria competente del país importador debe
analizar el perfil epidemiológico de las patologías transmisibles por
sangre existentes en el país de origen de la materia prima, pudiendo
exigir la realización de otros ensayos en cada unidad de plasma a
procesar.
B.3.2.4. La planta productora de Albúmina debe efectuar el control
serológico de cada unidad de plasma y/o de plasmaféresis a ser
utilizada en la producción de Albúmina o certificar los
procedimientos operativos de la(s) institución(es) hemoterapéuticas
que suministran la materia prima. Esta certificación deberá
realizarse por lo menos una vez cada doce meses.
B.3.2.5. El productor de albúmina es responsable de la calidad del
plasma y de todas las materias primas usadas en la obtención de sus
productos.
B.4. CONTROL DE LAS OPERACIONES DE FABRICACION
B.4.1. CONTROL DE LA MEZCLA INICIAL
B.4.1.1. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a Determinación
potenciométrica de pH, según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición.
B.4.1.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a la Determinación
de la concentración proteica por el método de Kjeldhal ó Biuret o
Bradford.
B.4.1.3. PRUEBAS SEROLOGICAS
Durante la fabricación de hemoderivados el primer pool homogéneo de
plasma, debe ser sometido a los ensayos de Antígeno de Superficie de
Virus de Hepatitis B, Anticuerpos contra virus de Hepatitis C y
Anticuerpos contra Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 y 2
(anti HIV 1 y 2). Estas determinaciones deben llevarse a cabo
utilizando métodos de sensibilidad y especificidad adecuadas y la
mezcla inicial debe ser no reactiva para estos marcadores.
B.4.2 CONTROL DEL PRODUCTO CONCENTRADO A GRANEL
B.4.2.1. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DEL pH
Una muestra del producto concentrado a granel debe ser sometida a
Determinación potenciométrica del pH según metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición.
B.4.2.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra de producto concentrado a granel debe ser sometida a
Determinación de concentración proteica por el método de Kjeldhal,
Biuret o Bradford.
B.4.2.3. DETERMINACION DE LA PUREZA ELECTROFORETICA
Una muestra de producto concentrado a granel debe ser sometida a
análisis electroforético, según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición.
B.4.2.4. DETERMINACION DE SODIO Y POTACIO
Una muestra de producto concentrado a granel debe ser sometida a
Determinación de las concentraciones de sodio y de potasio, por
fotometría de llama, fotometría de absorción atómica, espectrometría
de emisión atómica o potenciometría con electrodos específicos.
B.4.3. PRODUCTO A GRANEL
B.4.3.1. PREPARACION
El producto a granel es obtenido por dilución del producto
concentrado a granel con agua para inyectables seguida de ajustes de
los parámetros físico-químicos y de filtración esterilizante.
B.4.3.2. ESTABILIZANTES
Puede ser utilizado Octanoato de Sodio (Caprilato de Sodio) y/o
Acetiltriptofanato de Sodio, como estabilizantes para prevenir la
desnaturalización de Albúmina.
B.4.3.3. CONTROL DEL PRODUCTO A GRANEL.
B.4.3.3.1. DETRMINACION POTENCIOMETRICA DE pH.
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a la Determinación
potenciométrica de pH según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. El pH debe estar entre 6,7 y 7,3.
B.4.3.3.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA.
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a la determinación de
concentración proteica por el método de Kjeldhal ó Biuret o Bradford.
B.4.3.3.3. DETERMINACION DE LA PUREZA ELECTROFORETICA
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a la determinación de pureza por
electroforesis de zona según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. En el análisis del electroforetograma la
banda con la movilidad correspondiente a la fracción Albúmina debe
corresponder por lo menos al 95% del total de las proteínas presentes
en la muestra.
B.4.3.3.4. DETERMINACION DE SODIO
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a la determinación de
concentración de sodio por fotometría de llama, fotometría de
absorción atómica, espectrometría de emisión atómica (a 589 nm) o
potenciometría con electrodos específicos. La concentración de sodio
no debe ser superior a 160 mmol/L, no menor al 95% ni mayor al 105%
de lo declarado en el rótulo.
B.4.3.3.5. DETERMINACION DE POTASIO
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a la determinación de la
concentración de potasio, por fotometría de llama, fotometría de
absorción atómica, o espectrometría de emisión atómica (a 766 nm) o
potenciometría con electrodos específicos. La concentración de
potasio debe ser menor a 0.05 mmol/g de proteínas.
B.4.3.3.6. DETERMINACION DE ALUMINIO RESIDUAL
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometido a determinación de aluminio
residual por espectrofotometría de absorción atómica según
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. El tenor
de aluminio no debe ser superior a 200 µg por litro si la Albúmina
está indicada para pacientes en diálisis o para recién nacidos
prematuros.
B.4.3.3.7. ENSAYO DE ESTERILIDAD
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a ensayo de esterilidad, según
metodología descripta en Farmacopea de los Estados Unidos (USP),
última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
B.4.3.3.8. ENSAYO DE PIRETOGENOS
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a ensayo de piretógenos por
inoculación endovenosa en conejos de por lo menos 1,5 Kg. Para
albúmina de concentración entre 15% y 25%, inocular 3 ml de
muestra/kg de peso y para albúmina de concentración entre 3,5% y 5%,
inocular 10 ml de muestra/kg de peso. El procedimiento de la
interpretación de los resultados debe estar de acuerdo con los
criterios descriptos en Farmacopea de los Estados Unidos (USP),
última edición. Los resultados deben ser satisfactorios.
B.4.4. PRODUCTO ENVASADO
B.4.4.1. TERMOINACTIVACION VIRAL
B.4.4.1.1. El producto envasado debe ser sometido a una temperatura
entre 59,5º C a 60,5º C, durante un mínimo de 10 horas, en baño María
o estufa.
B.4.4.1.2. Este tratamiento debe iniciarse un máximo de 24 horas
después del envasado.
B.4.4.1.3. Se debe asegurar una distribución uniforme de calor en
todos los frascos en un baño María o estufa.
B.4.4.1.4. La temperatura del equipo utilizado durante la
termoinactivación viral debe ser registrada automáticamente en forma
continua.
B.4.4.2. INCUBACION
Inmediatamente después de la termoinactivación viral todos los
recipientes que contienen el producto envasado deben ser incubados
entre 20ºC a 25ºC por no menos de 4 semanas o entre 30ºC y 32ºC
durante un mínimo de 14 días. Al final de la incubación, todos los
frascos del Lote deben ser inspeccionados visualmente, contra fondo
claro u oscuro o lector automático, en cuanto a color, turbidez o
presencia de partículas extrañas. Los frascos que presentan alguna
alteración deben ser descartados.
B.4.4.3. CONTROL DE PRODUCTO TERMINADO
B.4.4.3.1. INSPECCION VISUAL
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a inspección
visual contra fondo claro u oscuro. La solución de albúmina debe
presentar coloración incoloro, amarillo o castaño verdoso y debe
estar límpida, ligeramente viscosa y exenta de partículas.
B.4.4.3.2. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a la
determinación potenciométrica del pH según la metodología descripta
en Farmacopea Europea, última edición. El pH debe estar entre 6,7 y
7,3.
B.4.4.3.3. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA.
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a la
determinación de concentración proteica por el método de Kjeldhal,
según metodología descripta en Farmacopea Eurpea, última edición. La
concentración proteica no debe ser inferior a 95%, ni superior a 105%
de la concentración declarada en el rótulo.
B.4.4.3.4. DETERMINACION DE LA PUREZA ELECTROFORETICA
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a la
determinación de pureza por electroforesis de zona según metodología
descripta en Farmacopea Europea, última edición. En el análisis del
electroforetograma la banda con la movilidad correspondiente a la
fracción Albúmina debe corresponder por lo menos al 95% del total de
las proteínas presentes en la muestra.
B.4.4.3.5. DETERMINACION DE POLIMEROS Y AGREGADOS
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a cromatografía
de filtración por geles con detección a 280 nm según metodología
descripta en Farmacopea Europea, última edición. El área del pico
correspondiente a los polímeros y agregados está localizada en la
parte del cromatograma que representa el volumen vacío. El área de
este pico dividido por dos no debe ser mayor que 5% del área total
del cromatograma.
B.4.4.3.6. DETERMINACION DE SODIO
Una muestra del producto terminado, debe ser sometida a la
determinación de concentración de sodio, por fotometría de llama,
fotometría de absorción atómica, espectrometría de emisión atómica a
589 nm o potenciometría con electrodos específicos. La concentración
de sodio debe ser no mayor a 160 mmol/l, no menor al 95% ni mayor al
105% de lo declarado en el rótulo.
B.4.4.3.7. DETERMINACION DE POTASIO
Una muestra del producto terminado, debe ser sometida a la
determinación de la concentración de potasio, por fotometría de
llama, fotometría de absorción atómica, espectrometría de emisión
atómica (a 766 nm) o potenciometría con electrodos específicos. La
concentración de potasio debe ser menor a 0.05 mmol/g de proteínas.
B.4.4.3.8. DETERMINACION DE ALUMINIO RESIDUAL
Una muestra del producto terminado, debe ser sometida a determinación
de aluminio residual por espectrofotometría de absorción atómica,
según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. El
tenor de aluminio no debe ser mayor que 200 µg por litro si la
Albúmina está indicada para pacientes en diálisis o para recién
nacidos prematuros.
B.4.4.3.9. DETERMINACION DE ACTIVADOR DE PRE-CALICREINA
Una muestra del producto terminado, debe ser sometida a determinación
de activador pre-calicreina (PKA), según metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición. La actividad de PKA no debe ser
mayor que 35 Ul/mL.
B.4.4.3.10. DETERMINACION DE GRUPO HEMO
Una muestra del producto terminado diluida en solución fisiológica en
una concentración proteica de 10 g/l debe ser sometida a la
determinación del grupo hemo, según metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición, la muestra debe presentar
absorbancia menor o igual a 0,15 determinada a 403 nm, en célula de 1
cm de camino óptico.
B.4.4.3.11. PRUEBA DE IDENTIDAD
Una muestra del producto terminado debe ser ensayada en cuanto a su
origen, frente a antisueros específicos y funcionantes de por lo
menos cuatro especies diferentes, (anti-humano, anti-bovino, anti-
equino, anti-porcino, anti-caprino) por inmunodifusión o por
inmunoelectroforésis, según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. La muestra debe presentar reactividad
solamente frente al suero anti-humano. Los antisueros de otras
especies deben presentar reactividad exclusivamente frente a sus
antígenos específicos.
B.4.4.3.12. ENSAYO DE ESTERILIDAD
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
esterilidad, según metodología descripta en Farmacopea de los Estados
Unidos (USP) última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
B.4.4.3.13. ENSAYO DE PIRETOGENOS
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
piretógenos por inoculación endovenosa en conejos de por lo menos 1.5
Kg. Para albúminas de concentración entre 15% y 25%, inocular 3 ml
de muestra/kg de peso y para albúminas de concentración entre 3,5% y
5%, inocular 10 mL de muestra/kg de peso. El procedimiento de la
interpretación de los resultados debe estar de acuerdo con los
criterios descriptos en Farmacopea de los Estados Unidos (USP) última
edición. Los resultados deben ser satisfactorios.
B.4.4.3.14. ENSAYO DE INOCUIDAD (TOXICIDAD INESPECIFICA)
Una muestra del producto terminado, debe ser sometida a ensayo de
inocuidad según la metodología descripta en Farmacopea de los Estados
Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
B.4.4.3.15. PRUEBA DE ESTABILIDAD TERMICA
Una muestra del producto terminado, no debe presentar modificación,
después de una incubación a 57º C durante 50 horas, cuando es
comparada, por inspección visual, contra fondo claro y oscuro, con
una muestra del mismo lote que no haya sido sometida a este
tratamiento.
B.5. ALMACENAMIENTO Y PLAZO DE VALIDEZ
El producto terminado cuando es almacenado a temperatura no superior
a 25º C tiene un plazo de validez máximo de tres (3) años y cuando es
almacenado a temperatura entre 4º C y 8º C tiene un plazo de validez
máximo de cinco (5) años.
B.6. ROTULADO
B.6.1. ROTULO DEL FRASCO-AMPOLLA (Envase Primario)
El rótulo del frasco-ampolla del producto terminado debe presentar,
además de lo exigido para los medicamentos (Resolución GMC Nº 23/95 ó
Res. vigente), las siguientes informaciones:
B.6.1.1. Una leyenda: "No utilizar si la solución es turbia o
presenta sedimento".
B.6.1.2. Una leyenda: "Después de la apertura del frasco-ampolla, el
producto debe ser utilizado inmediatamente".
B.6.1.3. Nombre y concetración de el/los estabilizante/s agregado/s.
B.6.1.4. Contenido de sodio y potasio.
B.6.1.5. Que la preparación es adecuada para ser aplicada en
pacientes en diálisis o recién nacidos prematuros (cuando sea
aplicable).
B.6.2. ROTULO DEL ESTUCHE
El rótulo de estuche del producto terminado debe presentar las
informaciones exigidas para medicamentos (Resolución GMC Nº 23/95 ó
Res. vigente).
B.6.3. PROSPECTO
El prospecto del producto terminado debe presentar las informaciones
exigidas para medicamentos. (Resolución GMC Nº 23/95 ó Res. vigente).
B.7. REGISTROS
B.7.1. La planta productora de hemoderivados debe mantener para cada
lote producido, los registros:
B.7.1.1. De la materia prima utilizada incluyendo la lista de las
unidades de plasma y/o de plasmaféresis, y de los resultados de los
controles serológicos realizados.
B.7.1.2. De los procedimientos de fabricación y control de cada lote.
B.7.1.3. De los resultados obtenidos.
B.7.1.4. De su distribución.
B.7.2. Estos registros deben estar disponibles en la unidad de
control de calidad del productor por lo menos un (1) año después de
la fecha de vencimiento del lote.
B.8. MEMORIA (Archivo de la muestra)
B.8.1. El archivo de la muestra tiene como objetivo posibilitar la
verificación, en cualquier momento, de las características del
producto. El productor debe retener, hasta seis (6) meses después de
la fecha de vencimiento de cada lote de producto terminado, una
muestra significativa del mismo, así como una muestra de la Mezcla
Inicial que le dio origen.
B.8.2. La muestra de la mezcla inicial debe mantenerse a temperaturas
no superior a 20ºC bajo cero.
B.8.3. Las muestras de producto terminado deben mantenerse en las
condiciones establecidas por el productor.
B.9. LIBERACION Y EXPEDICION DE PRODUCTO TERMINADO.
La liberación y expedición de cada lote de Albúmina Humana debe
realizarse de acuerdo a lo establecido en la Resolución GMC 4/92 o
Resolución vigente.
B.10. TRANSPORTE
Los lotes de Albúmina Humana deben ser transportados en las
condiciones indicadas en el ítem B.5.
C. INMUNOGLOBINAS
C.1. DENOMINACIONES
C.1.1. Inmunoglobulina Humana Normal de uso intramuscular.
C.1.2. Inmunoglobulina Humana Normal de uso endovenoso.
C.1.3. Inmunoglobulina Humana Específica.
C.2. DEFINICION DESCRIPTIVA
C.2.1. Inmunoglobulina Humana Normal:
Inmunoglobulina Humana Normal es una solución o liofilizado estéril y
apirógeno de gamaglobulinas que contiene diversos anticuerpos,
principalmente de la clase inmunoglobulina G (lgG), presentes en la
sangre de individuos normales.
C.2.2. Inmunoglobulina Humana Específica
Inmunoglobulina Humana Específica es una solución o liofilizado
estéril y apirógeno de gamaglobulinas que contiene alta concentración
de anticuerpos específicos derivados de la sangre humana, proveniente
de individuos que fueron previamente inmunizados o hiperinmunizados.
C.3. MATERIA PRIMA
C.3.1. GENERALIDADES
C.3.1.1. La materia prima para la obtención de inmunoglobulinas
humanas puede ser plasma fresco, plasma fresco congelado, plasma
congelado, plasma recuperado, plasma remanente o unidades de
plasmaféresis, debiendo cada unidad ser identificada de manera que
permita relacionarla correctamente al donante y a la respectiva
donación.
C.3.1.2. Las Inmunoglobulinas Humanas Normales deben ser preparadas a
partir de mezclas de plasmas provenientes de, como mínimo, 1000
donantes.
C.3.1.3. La materia prima no debe ser manipulada más de lo
estrictamente necesario. La exposición a temperaturas superiores a
20º C bajo cero y los repetidos descongelamientos deben ser evitados,
pues pueden desnaturalizar las proteínas y/o dar origen a sustancias
vasoactivas.
C.3.2. CONTROL DE LA MATERIA PRIMA
C.3.2.1. El plasma humano para fraccionamiento utilizado como materia
prima para la producción de Inmunoglobulinas debe ser proveniente de
unidades de sangre total y/o de plasmaféresis que hayan sido
sometidas individualmente a los controles serológicos obligatorios
establecidos en la monografía de "Plasma Humano para fraccionamiento"
de la Farmacopea Europea última edición. Cada unidad de plasma
ensayada debe resultar No Reactiva a los controles serológicos
realizados.
C.3.2.2. Cuando se trata de productos importados extra zona, las
unidades de plasma y/o de plasmaféresis usadas como materia prima
para la producción de Inmunoglobulinas, deben provenir de unidades de
sangre total y/o de plasmaféresis que hayan sido sometidas
individualmente a los controles serológicos obligatorios en el país
de origen, siendo obligatoria la realización de los ensayos para HIV
1 y 2, Hepatitis B y Hepatitis C. Cada unidad de plasma ensayada debe
resultar No Reactiva a los controles serológicos realizados.
C.3.2.3. La autoridad sanitaria competente del país importador debe
analizar el perfil epidemiológico de las patologías transmisibles por
sangre existentes en el país de origen de la materia prima, pudiendo
exigir la realización de otros ensayos en cada unidad de plasma a
procesar.
C.3.2.4. La planta productora de Inmunoglobulinas debe efectuar el
control serológico de cada unidad de plasma y/o de plasmaféresis, a
ser utilizada en la producción de Inmunoglobulinas, o certificar los
procedimientos operativos de la(s) institución(es) hemoterapéutica(s)
que suministran la materia prima. Esta certificación deberá
realizarse por lo menos una vez cada doce meses.
C.3.2.5. El productor de Inmunoglobulinas es responsable de la
calidad del plasma y de todas las materias primas usadas en la
obtención de sus productos.
C.4. CONTROL DE LAS OPERACIONES DE FABRICACION
C.4.1. GENERALIDADES
C.4.1.1. La Inmunoglobulina Humana Normal de uso intramuscular, debe
ser preparada por un método que demuestre que el producto obtenido:
- no transmite infecciones
- cuando está formulado a una concentración de 160 gr./l, contenga
anticuerpos de por lo menos dos tipos (uno viral y otro bacteriano)
para los cuales existan patrones internacionales o preparaciones de
referencia. La concentración de tales anticuerpos deberá ser por lo
menos diez veces mayor que la del material de origen.
C.4.1.2. El método de preparación de Inmunoglobulina Humana Normal
para uso endovenoso debe asegurar que el producto obtenido:
- no transmite infecciones
- cuando está formulado a una concentración de 50 gr./l, contenga
anticuerpos de por lo menos dos tipos (uno viral y otro bacteriano)
para los cuales existan patrones internacionales o preparaciones de
referencia. La concentración de tales anticuerpos deberá ser por lo
menos tres veces mayor que la del material de origen.
- tiene una distribución definida de subclases de Inmunoglobulina G
- cumple con el ensayo de función de Fc para Inmunoglobulinas.
C.4.2. INACTIVACION/ELIMINACION VIRAL:
C.4.2.1. El método de preparación de Inmunoglubulinas debe incluir
una o más etapas que hayan demostrado eliminar o inactivar virus
infecciosos conocidos.
C.4.2.2. Si se utilizan sustancias agregadas para la inactivación de
virus, deben validarse los procesos posteriores de purificación para
demostrar que las concentraciones de estas sustancias se reducen a un
nivel tal que no ocasionen efectos adversos en los pacientes que
reciben el producto.
C.4.2.3. Los métodos usados con este fin deben estar validados para
eliminación del riesgo viral y autorizados por la Autoridad Sanitaria
competente.
C.4.3. ADITIVOS
C.4.3.1. La Inmunoglobulina Humana Normal de uso Intramuscular podrá
ser preparada como una solución estabilizada, por ejemplo en solución
de cloruro de sodio 9 g/l o en solución de glicina 22,5 g/l. Si la
preparación va a ser liofilizada podrá ser estabilizada en solución
de glicina 60 g/l.
C.4.3.2. La Inmunoglobulina Humana Normal para uso endovenoso podrá
ser preparada como solución o como liofilizado. Podrá agregarse un
estabilizante.
C.4.3.3. No deben agregarse conservadores a las Inmunoglobulinas de
uso endovenoso.
C.4.3.4. En los casos en que se use Albúmina Humana como
estabilizante, la misma debe cumplir los requisitos establecidos por
este Reglamento Técnico.
C.4.4. CONTROL DE LA MEZCLA INICIAL
C.4.4.1. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a la determinación
potenciométrica de pH, según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición.
C.4.4.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a la determinación
de la concentración proteica por el método de Kjeldhal, ó Biuret ó
Bradford.
C.4.4.3. PRUEBAS SEROLOGICAS
Durante la fabricación de hemoderivados el primer pool homogéneo de
plasma, debe ser ensayado para Antígeno de superficie de Virus de
Hepatitis B (HBsAg), Anticuerpos contra virus de Hepatitis C (a-HCV),
y Anticuerpos contra Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 y 2
(a-HIV1y2). Estas determinaciones deben llevarse a cabo utilizando
métodos de sensibilidad y especificidad adecuadas y la mezcla inicial
debe ser no reactiva para estos marcadores.
C.4.4.4. DETERMINACION DE ACTIVIDAD (POTENCIA):
C.4.4.4.1. Inmuglobulinas Normales
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a ensayo de
actividad utilizando métodos de sensibilidad y especificidad
adecuadas autorizados por la Autoridad Sanitaria Competente. La
muestra debe contener por lo menos dos anticuerpos para agentes
infecciosos (uno de origen viral y otro de origen bacteriano).
C.4.4.4.2. Inmunoglobulinas Específicas
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a ensayo de
actividad utilizando métodos de sensibilidad y especificidad
adecuadas autorizados por la Autoridad Sanitaria Competente. La
muestra debe contener anticuerpos específicos contra el antígeno
respectivo.
C.4.5. CONTROL DEL PRODUCTO CONCENTRADO A GRANEL
C.4.5.1. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DEL pH
Una muestra del producto concentrado a granel debe ser sometida a
determinación potenciométrica del pH según metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición.
C.4.5.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra de producto concetrado a granel debe ser sometida a
determinación de proteínas por el método de Kejdhal ó Bradford ó
Biuret.
C.4.5.3. DETERMINACION DE LA ACTIVIDAD (POTENCIA) DE INMUNOGLOBULINAS
Una muestra del producto concentrado a granel debe ser sometida a
ensayo de potencia de Inmunoglobulinas utilizando métodos de
sensibilidad y especificidad adecuadas autorizados por la Autoridad
Sanitaria Competente. La muestra debe contener por lo menos dos
anticuerpos para agentes infecciosos (uno de origen viral y otro de
origen bacteriano).
C.4.6. PRODUCTO A GRANEL
C.4.6.1. PREPARACION
El producto a granel es obtenido por dilución del producto
concentrado a granel, con agua para inyectables, seguida del ajuste
de los parámetros físico-químicos y de filtración esterilizante.
C.4.6.2. CONTROL DEL PRODUCTO A GRANEL.
C.4.6.2.1. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a determinación potenciométrica
de pH, según metodología descripta en Farmacopea Europea, última
edición.
Especificaciones:
Inmunoglobulina intramuscular: 6,4 a 7,2
Inmunoglobulina endovenosa: 4,0 a 7,4
C.4.6.2.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA.
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a la determinación de
concentración proteica por el método de Kjeldhal ó Biuret ó Bradford.
Especificaciones:
Inmunoglobulina intramuscular: 100 g/L a 180 g/L
Inmunoglobulina endovenosa: al menos 30 g/L
C.4.6.2.3. DETERMINACION DE LA PUREZA ELECTROFORETICA
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a ensayo de pureza por
electroforesis de zona según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. En el análisis del electroforetograma la
banda con movilidad correspondiente a la fracción Gamaglobulina debe
corresponder a por lo menos:
* Para Inmunoglobulinas intramusculares: un 90% del total de
proteínas presentes en la muestra.
* Para Inmunoglobulinas endovenosas: un 95% del total de
proteínas presentes en la muestra.
C.4.6.2.4. ENSAYO DE ESTERILIDAD
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a ensayo de esterilidad, según la
metodología descripta en Farmacopea de los Estados Unidos (USP),
última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
C.4.6.2.5. ENSAYO DE PIRETOGENOS
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a ensayo de piretógenos por
inoculación endovenosa de:
* Para preparaciones de uso endovenoso: inyectar 0.5 g de
Inmunoglobulina/kg de peso, inyectándose un máximo de 10 ml por
conejo de por lo menos 1,5 Kg
* Para preparaciones de uso intramuscular: inyectar 1,0 ml de
Inmunoglobulina/Kg. de peso.
El procedimiento de interpretación de los resultados debe estar de
acuerdo con los criterios descriptos en Farmacopea de los Estados
Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser satisfactorio
C.4.7. PRODUCTO TERMINADO:
C.4.7.1. CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO
Las preparaciones liofilizadas deben ser reconstituidas de acuerdo a
las instrucciones de uso, inmediatamente antes de los ensayos,
excepto para los ensayos de solubilidad y humedad residual.
C.4.7.1.1 INSPECCION VISUAL
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a Inspección
Visual contra fondos claro y oscuro. La solución debe presentar
coloración de incolora a amarillo pálido, debe estar límpida,
ligeramente opalescente y excenta de partículas. La preparación
liofilizada es un polvo o masa friable blanca o ligeramente amarilla.
C.4.7.1.2. DETERMINACION DE VOLUMEN
Una muestra del producto terminado de las preparaciones líquidas debe
ser sometida a determinación de volumen por medición directa. Se
admite una variación de hasta 5% del volumen declarado en el rótulo.
C.4.7.1.3. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a determinación
potenciométrica de pH según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición.
Especificaciones:
Inmunoglobulina intramuscular: 6,4 a 7,2
Inmunoglobulina endovenosa: 4,0 a 7,4
C.4.7.1.4. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA.
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a la
determinación de concentración proteica por el método de Kjeldhal
según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
Especificaciones:
Inmunoglobulina intramuscular: 100 g/L a 180 g/L
Inmunoglobulina endovenosa: al menos 30 g/L.
El producto debe tener un contenido de proteínas no inferior a 90% y
no superior a 110% de lo declarado en el rótulo.
C.4.7.1.5. DETERMINACION DE LA PUREZA ELECTROFORETICA
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
pureza por electroforesis de zona según metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición. En el análisis del
electroforetograma la banda con movilidad correspondiente a la
fracción Gamaglobulina debe corresponder a por lo menos:
* Para Inmunoglobulinas intramusculares: un 90% del total de
proteínas presentes en la muestra.
* Para Inmunoglobulinas endovenosas: un 95% del total de
proteínas presentes en la muestra.
C.4.7.1.6. DETERMINACION DE POLIMEROS Y AGREGADOS
Una muestra del producto terminado de Inmunoglobulina debe ser
sometida a determinación de polímeros y agregados por cromatografia
de filtración por geles con detección a 280 nm según metodología
descripta en Farmacopea Europea, última edición.
Especificaciones:
* Inmunoglobulina G de uso intramuscular: el área del
cromatograma correspondiente a los dímeros y monómeros no debe
ser inferior a 85%. No más de un 10% deben corresponder a
polímeros y agregados.
* Inmunoglobulina G de uso endovenoso: el área del cromatograma
correspondiente a los dímeros y monómeros no debe ser inferior
a 90%. No más de un 3% debe corresponder a polímeros y
agregados.
C.4.7.1.7. PRUEBA DE IDENTIDAD
Una muestra del producto terminado, debe ser ensayada en cuanto a su
origen, frente a antisueros específicos y funcionantes de por lo
menos cuatro especies diferentes, (anti-humano, anti-bovino, anti-
equino, anti-porcino, anti-caprino) por imunodifusión o por
imunoelectroforésis según la metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. La muestra debe presentar reactividad
solamente frente al suero anti-humano. Los antisueros de otras
especies deben presentar reactividad exclusivamente frente a sus
antígenos específicos.
C.4.7.1.8. DETERMINACION DE ANTICUERPOS CONTRA ANTIGENO DE SUPERFICIE
DE VIRUS DE HEPATITIS B
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a la
determinación de anticuerpos contra Antígeno de Superficie de Virus
de Hepatitis B (HBsAg) por inmunoensayo aprobado por la Autoridad
Sanitaria competente. Debe detectarse en la muestra no menos de
0.5 U.l./g de Inmunoglobulina.
C.4.7.1.9. ENSAYO DE ESTERILIDAD
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
esterilidad, según la metodología descripta en Farmacopea de los
Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser
satisfactorio.
C.4.7.1.10. ENSAYO DE PIRETOGENOS
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
piretógenos por inoculación endovenosa de:
* Para Inmunoglobulinas de uso endovenoso: inyectar 0.5 gr de
Inmunoglobulina/Kg de peso, inyectándose un máximo de 10 ml por
conejo de por lo menos 1,5 Kg
* Para Inmunoglobulinas de uso intramuscular: inyectar 1,0 ml de
Inmunoglobulina/Kg. de peso,
El procedimiento de la interpretación de los resultados debe estar de
acuerdo con los criterios descriptos en la Farmacopea de los Estados
Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
C.4.7.1.11. PRUEBA DE INOCUIDAD (Toxicidad Inespecífica)
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a prueba de
inocuidad, según la metodología descripta en Farmacopea de los
Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser
satisfactorio.
C.4.7.1.12. PRUEBA DE TERMOESTABILIDAD
Una muestra del producto terminado para las preparaciones líquidas
debe ser sometida a prueba de termoestabilidad por incubación a 37º
C, durante cuatro (4) semanas o 57ºC durante 4 hs. Al final de este
período, la muestra debe ser inspeccionada visualmente contra fondo
claroscuro, no deberá presentar alteraciones como gelificación o
floculación.
C.4.7.1.13. DETERMINACION DE LA ACTIVIDAD (POTENCIA) DE
INMUNOGLOBULINAS NORMALES
Una muestra del producto terminado de Inmunoglobulina Normal debe ser
sometida a determinación de la potencia de Inmunoglobulinas
utilizando métodos de sensibilidad y especificidad adecuadas
autorizados por la Autoridad Sanitaria Competente. Las preparaciones
intramusculares deben presentar una potencia por lo menos diez veces
mayor a la de la mezcla inicial que le dio origen. Las preparaciones
endovenosas deben presentar una potencia por lo menos tres veces
mayor a la de la mezcla inicial que le dio origen.
C.4.7.1.14. DETERMINACION DE LA POTENCIA DE INMUNOGLOBULINAS
ESPECIFICAS
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a la prueba de
potencia específica utilizando métodos de sensibilidad y
especificidad adecuadas autorizados por la Autoridad Sanitaria
Competente.
C.4.7.1.14.1. Determinación de Potencia de Inmunoglobulinas
Específicas de Uso Intramuscular:
Son establecidos los siguientes límites:
* Inmunoglobulina Antitetánica: Debe contener, como mínimo, 100 Ul/ml
de antitoxina tetánica determinado por inmunoensayo de sensibilidad y
especificidad adecuadas. La potencia estimada no debe ser menor a la
declarada. El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia
estimada no debe ser menor que 80% ni mayor que 125%.
* Inmunoglobulina Antirrábica: Debe contener, como mínimo, 150 Ul/ml
de anticuerpos específicos contra Virus de Rabia, determinados por
inmunoensayo de sensibilidad y especificidad adecuadas. La potencia
estimada no debe ser menor a la declarada, ni mayor al doble de la
misma. El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no
debe ser menor que 80% ni mayor que 125%.
* Inmunoglobulina Anti-Hepatitis B: Debe contener, como mínimo, 100
Ul/ml de anticuerpos específicos contra Antígeno de Superficie de
Virus de Hepatitis B (HBsAg), determinado por inmunoensayo o por otro
método equivalente validado. La potencia estimada no debe ser menor
de la declarada. El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia
estimada no debe ser menor que 80% ni mayor que 125%.
* Inmunoglobulina Anti-Varicela Zoster: Debe contener, como mínimo,
100 Ul/ml de anticuerpos anti-varicela Zoster, determinado por
inmunoensayo o por otro método equivalente validado. La potencia
estimada no debe ser menor de la declarada. El intervalo de confianza
(P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser menor que 80% ni mayor
que 125%.
* Inmunoglobulina Anti-D (Anti-Rh): La potencia es determinada por
hemaglutinación. La potencia estimada para preparaciones
liofilizadas, no debe ser menor que 90% ni mayor que 111% de la
potencia declarada.
El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia estimada en U.l.
no debe ser menor que 80% ni mayor que 125%.
Para preparaciones líquidas, la potencia estimada en U.l. no debe ser
menor que 90% ni mayor que 133% de la potencia declarada. El
intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser
menor que 80% ni mayor que 148% de la potencia declarada.
* Inmunoglobulina anti-Hepatitis A: Debe contener, como mínimo, 600
Ul/ml de anticuerpos contra Virus de Hepatitis A, determinado por
inmunoensayo o por otro método equivalente validado. La potencia
estimada no debe ser menor de la declarada. El intervalo de confianza
(P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser menor que 80% ni mayor
que 125%.
* Inmunoglobulina anti-Rubeóla: La potencia es determinada por
inhibición de Hemaglutinación. La potencia estimada no debe ser menor
que 4.500 Ul de anticuerpos contra Virus de Rubeóla/ml. La potencia
estimada no debe ser menor que la declarada. El intervalo de
confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser menor que 50%
ni mayor que 200% de la potencia declarada.
* Inmunoglobulina anti-Sarampión: La potencia estimada no debe ser
menor a 50 Ul/ml de anticuerpos neutralizantes contra virus de
sarampión.
6.12.2. Determinacón de la Potencia de Inmunoglobulinas Específicas
de Uso Endovenoso.
* Inmunoglobulina Anti-Hepatitis B: Debe contener, como mínimo, 50 Ul
de anticuerpos específicos contra Antígeno de Superficie de Virus de
Hepatitis B (HBsAg) /ml, determinado por inmunoensayo de sensibilidad
y especificidad adecuadas. La potencia estimada no debe ser menor de
la declarada. El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia
estimada no debe ser menor que 80% ni mayor que 125%.
C.4.7.1.15. PRUEBAS ESPECIFICAS PARA INMUNOGLOBULINAS LIOFILIZADAS
* El diluyente que acompaña las preparaciones liofilizadas debe
cumplir con los requisitos para Agua estéril para inyectable,
descriptos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) o Farmacopea
Europea última edición.
C.4.7.1.15.1. DETERMINACION DE SOLUBILIDAD
Una muestra del producto terminado de Inmunoglobulina liofilizada
debe ser sometida a la determinación de solubilidad según Farmacopea
Europea, útlima edición, agregando el disolvente recomendado por el
productor. La inmunoglobulina endovenosa deberá disolverse
completamente en un máximo de 30 minutos a una temperatura de 20ºC a
25ºC. La Inmunoglobulina intramuscular deberá disolverse
completamente en un máximo de 20 minutos a una temperatura de 20ºC a
25ºC.
C.4.7.1.15.2. DETERMINACION DE HUMEDAD RESIDUAL
Una muestra del Producto terminado debe ser sometida a la
determinación de humedad residual según la metodología descripta en
Farmacopea Europea, úlima edición. La humedad residual del
liofilizado no debe exceder a 3%.
C.4.7.1.16. DETERMINACIONES ESPECIFICAS PARA INMUNOGLOBULINAS
ENDOVENOSAS
C.4.7.1.16.1. DETERMINACION DE ACTIVADOR DE PRE-CALICREINA
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a la
determinación de activador de Pre-calicreína (PKA) según metodología
descripta en Farmacopea Europea, última edición. El resultado
obtenido no debe ser superior a 35 U.l./ml con referencia a una
solución que contenga 30 g/l de Inmunoglobulina.
C.4.7.1.16.2. DETERMINACION DE ACTIVIDAD ANTICOMPLEMENTARIA
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
actividad anticomplementaria según metodología descripta en
Farmacopea Europea, útlima edición. El consumo de Complemento no debe
ser mayor que el 50% (1 CH50 por miligramo de Inmunoglobulina).
C.4.7.1.16.3. DETERMINACION DE HEMAGLUTININAS ANTI-A Y ANTI-B POR
METODO INDIRECTO
Una muestra del producto terminado (diluida a 3% m/v) debe ser
sometida a la determinación de Hemaglutininas anti-A y anti-B por
método indirecto según metodología descripta en Farmacopea Europea,
última edición. No debe observarse aglutinación en la dilución igual
a 1/64.
C.4.7.1.16.4 DETERMINACION DE OSMOLALIDAD
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a determinación
de osmolalidad según metodología descripta en Farmacopea Europea,
última edición. La osmolalidad no debe ser inferior a 240 mOsm/kg.
C.5. ALMACENAMIENTO Y PLAZO DE VALIDEZ
El producto terminado de Inmunoglobulina en solución cuando es
almacenado a temperaturas entre 4ºC y 8ºC tiene plazo de validez
máximo de tres (3) años. Las preparaciones liofilizadas cuando son
almacenadas hasta 25ºC tienen plazo de validez máximo de cinco (5)
años.
C.6. ROTULADO
C.6.1. ROTULO DEL FRASCO - AMPOLLA (Envase Primario)
El rótulo del frasco-ampolla del Producto terminado debe presentar,
además de lo exigido para los medicamentos, las siguientes
informaciones (Res. GMC 23/95 o res. vigente):
C.6.1.1.- la leyenda: "No utilizar la solución que este turbia o
presente depósito";
C.6.1.2.- la leyenda: "Después de la apertura del frasco - ampolla,
el producto debe ser utilizado inmediatamente";
C.6.1.3.- la leyenda: "No agitar"
C.6.1.4.- Instrucciones para reconstitución
C.6.2. ROTULO DEL ESTUCHE
El rótulo del estuche del Producto terminado debe presentar las
informaciones exigidas para medicamentos (Resolución GMC 23/95 o Res.
vigente).
C.6.3. PROSPECTO
El prospecto del producto terminado debe presentar la misma
información exigida para los medicamentos (Resolución GMC 23/95 o
Res. vigente).
C.7. REGISTROS
C.7.1. La planta productora de hemoderivados debe mantener para cada
lote producido registros:
C.7.1.1. De la materia prima utilizada incluyendo el registro de las
unidades de plasma o de plasmaféresis acompañado de los resultados de
los controles serológicos realizados.
C.7.1.2. De las etapas de fabricación y control de cada lote.
C.7.1.3. De los resultados obtenidos.
C.7.1.4. De su distribución.
C.7.2. Estos registros deben estar disponibles en la unidad de
control de calidad del productor por lo menos un (1) año después de
la fecha de vencimiento del lote.
C.8. MEMORIA (Archivo de la muestra)
C.8.1. El archivo de la muestra tiene como objetivo posibilitar la
verificación, en cualquier momento, de las características del
producto. El productor debe retener, como mínimo seis (6) meses
después de la fecha de vencimiento de cada Lote de producto
terminado, una muestra significativa del mismo, así como una muestra
de la mezcla inicial que le dio origen.
C.8.2. La muestra de la mezcla inicial debe mantenerse a temperaturas
no superiores a 20ºC bajo cero.
C.8.3. Las muestras de producto terminado deben mantenerse en las
condiciones establecidas por el productor.
C.9. LIBERACION Y EXPEDICION DE PRODUCTO TERMINADO
La liberación y expedición de cada lote de producto terminado de
Inmunoglobulina debe realizarse de acuerdo a lo establecido en la
Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente.
C.10. TRANSPORTE
Los lotes de Inmunoglobulina Humana deben ser transportados en las
condiciones indicadas en el ítem C.5.
D. FACTOR VIII
D.1. DENOMINACION
Concentrado de Factor VIII - Factor Anti-Hemofílico humano.
D.2. DEFINICION DESCRIPTIVA
El Factor VIII liofilizado es una fracción de proteínas plasmáticas
que contiene Factor VIII (glicoproteína que interviene en la
coagulación) junto con cantidades variables de factor de von
Willebrand.
La potencia de la preparación, reconstituida de acuerdo a las
indicaciones del productor, debe ser no menor a 20 U.l. de factor
VIII: C por mililitro.
La actividad específica antes del agregado de cualquier proteína
estabilizante, debe ser no menor que 1 U.l. de Factor VIII: C por
miligramo de proteína total.
D.3. MATERIA PRIMA
D.3.1. GENERALIDADES:
D.3.1.1. La materia prima para la obtención de Factor VIII de origen
plasmático puede ser plasma fresco, plasma fresco congelado o
crioprecipitado, debiendo cada unidad ser identificada de manera que
permita relacionarla correctamente con el donante y la respectiva
fecha de donación.
D.3.1.2. La materia prima no debe ser manipulada más de lo
estrictamente necesario y debe ser mantenida a una temperatura no
superior a 20ºC bajo cero.
D.3.2. CONTROL DE LA MATERIA PRIMA
D.3.2.1. El plasma humano para fraccionamiento utilizado como materia
prima para la producción de Factor VIII debe ser proveniente de
unidades de sangre total y/o de plasmaféresis que hayan sido
sometidas individualmente, a los controles serológicos obligatorios
establecidos en la monografía de "Plasma para fraccionamiento" de la
Farmacopea Europea última edición. Cada unidad de plasma ensayada
debe resultar No Reactiva a los controles serológicos realizados.
D.3.2.2. Cuando se trata de productos importados extra zona las
unidades de plasma y/o de plasmaféresis usadas como materia prima
para la producción de Factor VIII, deben provenir de unidades de
sangre total y/o de plasmaféresis que hayan sido sometidas
individualmente, a los controles serológicos obligatorios en el país
de origen, siendo obligatoria la realización de los ensayos para HIV
1 y 2, Hepatitis B y Hepatitis C. Cada unidad de plasma ensayada debe
resultar No Reactiva a los controles serológicos realizados.
D.3.2.3. La autoridad sanitaria competente del país importador debe
analizar el perfil epidemiológico de las patologías transmisibles por
sangre existentes en el país de origen de la materia prima, pudiendo
exigir la realización de otros ensayos en cada unidad de plasma
extraído.
D.3.2.4. La planta productora de Factor VIII debe efectuar el control
serológico de cada unidad de plasma fresco, plasma fresco congelado,
y/o crioprecipitado a ser utilizada en la producción de Factor VIII,
o certificar los procedimientos operativos de la(s) institución(es)
hemoterapéutica(s) que suministran la materia prima. Esta
certificación deberá realizarse por lo menos una vez cada doce meses.
D.3.2.5. El productor de Factor VIII es responsable de la calidad del
plasma y de todas las materias primas usadas en la obtención de este
producto.
D.4. CONTROL DE LAS OPERACIONES DE FABRICACION
D.4.1. GENERALIDADES:
D.4.1.1. INACTIVACION/ELIMINACION VIRAL:
D.4.1.1.1. El método de preparación de Factor VIII debe incluir una o
más etapas que hayan demostrado eliminar o inactivar virus
infecciosos conocidos.
D.4.1.1.2. Si se utilizan sustancias agregadas para la inactivación
de virus deben validarse los procesos posteriores de purificación
para demostrar que la concentración de estas sustancias se reduce a
un nivel tal que no ocasionen efectos adversos en los pacientes que
reciben el producto.
D.4.1.1.3. Los métodos usados deben estar validados para eliminación
del riesgo viral y autorizados por la Autoridad Sanitaria competente.
D.4.1.2. ADITIVOS
D.4.1.2.1. Se permite el uso de sustancias estabilizantes tales como
albúmina humana, heparina, u otros aprobadas por la Autoridad
Santiaria Competente.
D.4.1.2.2. Todos los aditivos proteicos deberán cumplir con los
requisitos establecidos en la monografía correspondiente de la
Farmacopea Europea última edición.
D.4.2. CONTROL DE LA MEZCLA INICIAL
D.4.2.1. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a la determinación
potenciométrica de pH, según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición.
D.4.2.2. DETERMINACION DE LA CONCETRACION PROTEICA
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a la determinación
de la concentración proteica por método de Kjeldhal, ó Biuret, ó
Bradford.
D.4.2.3. DOSAJE DE FACTOR VIII
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a dosaje de Factor
VIII. El ensayo debe realizarse según metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición.
La actividad no debe ser inferior a 0.7 U.l./ml.
D.4.2.4. PRUEBAS SEROLOGICAS
Durante la fabricación de hemoderivados el primer pool homogéneo de
plasma, debe ser ensayado para Antígeno de superficie de Virus de
Hepatitis B (HBsAg), Anticuerpos contra virus de Hepatitis C (a-HCV)
y Anticuerpos contra Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 y 2
(a-HIV 1y2). Estas determinaciones deben llevarse a cabo utilizando
métodos de sensibilidad y especificidad adecuadas y la mezcla incial
debe ser no reactiva para estos marcadores.
D.4.3. CONTROL DEL PRODUCTO A GRANEL
D.4.3.1 DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel, debe ser sometida a determinación potenciométrica
de pH, según metodología descripta en Farmacopea Europea, última
edición. El pH debe estar entre 6,5 y 7,5.
D.4.3.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a determinación de la
concentración proteica por método de Kjeldhal, ó Biuret, ó Bradford.
D.4.3.3. DOSAJE DEL FACTOR VIII
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a dosaje de Factor VIII según la
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. La
potencia estimada debe ser no menos que 80% y no más que 120% de la
potencia declarada en el rótulo. El intervalo de confianza (P= 0.95)
de la potencia estimada no debe ser mayor que 80% a 120%.
La potencia de la preparación reconstituida de acuerdo a las
indicaciones del productor, debe ser no menor a 20 U.l. de factor
VIII:C/ml.
D.4.3.4. ENSAYO DE ESTERILIDAD
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a ensayo de esterilidad según la
metodología descripta en Farmacopea de los Estados Unidos (USP),
última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
D.4.3.5. ENSAYO DE PIRETOGENOS
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a ensayo de piretógenos por
inoculación endovenosa de no menos de 30 U.l. de Factor VIII:C por
kilogramo de peso del animal, en conejos de por lo menos 1,5 Kg. Los
procedimientos de la interpretación de los resultados deben estar de
acuerdo con los criterios descriptos en la Farmacopea de los Estados
Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
D.4.4. PRODUCTO TERMINADO
El diluyente que acompaña las preparaciones liofilizadas debe cumplir
con los requisitos para Agua estéril para inyectable, descriptos en
la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) o Farmacopea Europea última
edición.
D.4.4.1. CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO
Las preparaciones liofilizadas deben ser reconstituidas conforme a
las instrucciones de uso, inmediatamente antes de los ensayos,
excepto para los ensayos de solubilidad y de humedad residual.
D.4.4.1.1. INSPECCION VISUAL
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a inspección
visual contra fondo claro y oscuro. La preparación liofilizada es un
polvo o masa sólida friable blanca o ligeramente amarilla. La
solución debe presentar una coloración entre incolora a amarillo
pálido, debe estar límpida o ligeramente opalescente y exenta de
partículas.
D.4.4.1.2. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra del producto terminado, debe ser sometida a determinación
potenciométrica de pH según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. El pH debe estar entre 6,5 y 7,5.
D.4.4.1.3. DETERMINACION DE CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra del producto terminado, debe ser sometida a determinación
de concentración proteica por el método de Kjelhdal, según
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
D.4.4.1.4. DETERMINACION DE OSMOLALIDAD:
Una muestra del Producto terminado debe ser sometida a la
determinación de Osmolalidad según metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición. La osmolalidad no debe ser
inferior a 240 mOsm/kg.
D.4.4.1.5. DOSAJE DEL FACTOR VIII
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a dosaje de
Factor VIII según la metodología descripta en Farmacopea Europea,
última edición. La potencia estimada debe ser no menos que 80% y no
más que 120% de la potencia declarada en el rótulo. El intervalo de
confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser mayor que 80%
a 120%. La potencia de la preparación, reconstituida de acuerdo a las
indicaciones del productor, debe ser no menor a 20 U.l. de factor
VIII:C/ml.
D.4.4.1.6. ACTIVIDAD DE FACTOR DE VON WILLEBRAND
Para quellos productos que estén indicados para tratamiento de la
enfermedad de von Willebrand, debe llevarse a cabo el ensayo de
Actividad de Factor de von Willebrand. La actividad debe determinarse
por un método adecuado usando una preparación de referencia calibrada
frente al Standard Internacional de Factor de von Willebrand en
plasma según la metodología descripta en la Farmacopea Europea,
última edición. La potencia estimada debe ser no menos de 60% y no
más de 140% de la aprobada para el producto en particular.
D.4.4.1.7. IDENTIFICACION
D.4.4.1.7.1. PRUEBA DE IDENTIDAD
Una muestra del producto terminado debe ser ensayada, en cuanto a su
origen, frente a antisueros específicos y funcionantes de por lo
menos cuatro especies diferentes (anti-humano, anti-bovino, anti-
equino, anti-caprino y anti-porcino) por inmunodifusión o por
imnunoelectroforesis, según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. La muestra debe presentar reactividad
solamente frente al suero anti-humano. Los antisueros de las demás
especies deben presentar reactividad exclusivamente frente a sus
antígenos específicos.
D.4.4.1.7.2. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
El ensayo para Factor VIII (según 4.4.1.5.), y, en los casos que sea
aplicable, el ensayo de factor de von Willebrand (según 4.4.1.6.),
contribuyen a la identificación del producto.
D.4.4.1.8. ENSAYO DE ESTERILIDAD
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
esterilidad, según la metodología descripta en Farmacopea de los
Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser
satisfactorio.
D.4.4.1.9. ENSAYO DE PIRETOGENOS
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
piretógenos por inoculación endovenosa de no menos de 30 U.I. de
factor VIII:C/Kg. de peso, en conejos de por lo menos 1,5 Kg.. Los
procedimientos de la interpretación de los resultados deben estar de
acuerdo con los criterios descriptos en la Farmacopea de los Estados
Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
D.4.4.1.10. ENSAYO DE INOCUIDAD (TOXICIDAD INESPECIFICA)
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
inocuidad según la metodología descripta en la Farmacopea de los
Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser
satisfactorio.
D.4.4.1.11. DETERMINACION DE ANTIGENO DE SUPERFICIE DE VIRUS DE
HEPATITIS B
Una muestra del Producto terminado debe ser ensayada para
Determinación de Antígeno de Superficie de Virus de Hepatitis B
(HBsAg), por inmunoensayo de sensibilidad y especificidad adecuadas y
aprobado por la Autoridad Sanitaria Competente. No debe detectarse
Antígeno de Superficie de Virus de Hepatitis B.
D.4.4.1.12. DETERMINACION DE SOLUBILIDAD
Una muestra del producto terminado debe disolverse completamente
cuando es adicionado el diluyente recomendado por el productor, en un
máximo de 10 minutos a una temperatura entre 20ºC y 25ºC.
D.4.4.1.13. DETERMINACION DE LA HUMEDAD RESIDUAL
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a determinación
de humedad residual según la metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. La humedad residual no debe exceder a 3%.
D.4.4.1.14. DETERMINACION DE HEMAGLUTININAS ANTI-A Y ANTI-B POR
METODO INDIRECTO
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a la
determinación de hemaglutininas anti-A y anti-B por método indirecto,
según la metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
No debe observarse aglutinación en la dilución igual a 1:64.
D.5. ALMACENAMIENTO Y PLAZO DE VALIDEZ
El producto terminado, almacenado entre 2ºC y 8ºC y protegido de la
luz, tiene un perído de vencimiento máximo de 2 años.
D.6. ROTULADO
D.6.1. ROTULO DEL FRASCO - AMPOLLA (Envase Primario)
El rótulo del frasco-ampolla del Producto Terminado debe presentar,
además de lo exigido para los medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó
Res. vigente), las siguientes informaciones:
D.6.1.1.- Una leyenda: "Una vez reconstituida, no utilizar si la
solución es turbia o presenta depósito";
D.6.1.2.- Una leyenda: "Después de la apertura del frasco - ampolla,
el producto debe ser utilizado inmediatamente";
D.6.1.3.- Una leyenda: "No agitar"
D.6.1.4.- Instrucciones para reconstitución
D.6.2. ROTULO DEL ESTUCHE
El rótulo del estuche del Producto terminado debe presentar las
informaciones exigidas para medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res.
vigente).
D.6.3. PROSPECTO
El prospecto del producto terminado debe presentar la misma
información exigida para los medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó
Res. vigente).
D.7. REGISTROS
D.7.1. La planta productora de hemoderivados debe mantener para cada
lote producido registros:
D.7.1.1. De la materia prima utilizada incluyendo el registro de
las unidades de plasma, y/o de plasmaféresis acompañado de los
resultados de los controles serológicos realizados.
D.7.1.2. De las etapas de fabricación y control de cada lote.
D.7.1.3. De los resultados obtenidos.
D.7.1.4. De su distribución.
D.7.2. Estos registros deben estar disponibles en la unidad de control
de calidad del productor por lo menos un (1) año después de la fecha
de vencimiento de los respectivos lotes.
D.8. MEMORIA (Archivo de la muestra)
D.8.1. El archivo de la muestra tiene como objetivo posibilitar la
verificación, en cualquier momento, de las características del
producto. El productor debe retener, como mínimo seis (6) meses
después de la fecha de vencimiento de cada Lote de producto terminado,
una muestra significativa del mismo, así como una muestra de la Mezcla
Inicial que le dio origen.
D.8.2. La muestra de la mezcla inicial debe mantenerse a temperaturas
no superior a 20ºC bajo cero.
D.8.3. Las muestras de producto terminado deben mantenerse en las
condiciones establecidas por el productor.
D.9. LIBERACION Y EXPEDICION DE PRODUCTO TERMINADO:
La liberación y expedición de cada lote de producto terminado de
Factor VIII debe realizarse de acuerdo a lo establecido en la
Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente.
D.10. TRANSPORTE
Los lotes de Factor VIII deben ser transportados en las condiciones
indicadas en el ítem D.5.
E. FACTOR IX
E.1. DENOMINACION
Concentrado de Factor IX.
E.2. DEFINICION DESCRIPTIVA
El Factor IX Humano liofilizado es una fracción de proteínas
plasmáticas que contienen el factor IX de la coagulación preparado por
un método que separe efectivamente de otros factores del complejo
protombínico (Factores II, VII y X). La potencia de la preparación
reconstituida según las indicaciones del rótulo debe ser no inferior a
20 U.I. de factor IX/ml.
La actividad específica antes del agregado de cualquier proteína
estabilizante debe ser no menor que 50 U.I. de factor IX por miligramo
de proteína total.
E.3. MATERIA PRIMA
E.3.1. GENERALIDADES:
E.3.1.1. La materia prima para la obtención de Factor IX puede ser
plasma fresco, plasma fresco congelado, o unidades de plasmaféresis,
debiendo cada unidad ser identificada de manera que permita
relacionarla correctamente con el donante y la respectiva fecha de
donación.
E.3.1.2. La materia prima no debe ser manipulada más de lo
estrictamente necesario y debe ser mantenida a temperatura no superior
a 20ºC bajo cero.
E.3.2. CONTROL DE LA MATERIA PRIMA
E.3.2.1. El plasma humano para fraccionamiento utilizado como materia
prima para la producción de Factor IX debe ser proveniente de unidades
de sangre total y/o de plasmaféresis que hayan sido sometidas
individualmente, a los controles serológicos obligatorios establecidos
en la monografía de "Plasma Humano para Fraccionamiento" de la
Farmacopea Europea última edición. Cada unidad de plasma ensayada debe
resultar No Reactiva a los controles serológicos realizados.
E.3.2.2. Cuando se trata de productos importados extra zona las
unidades de plasma y/o de plasmaféresis usadas como materia prima para
la producción de Factor IX, deben provenir de unidades de sangre total
y/o de plasmaféresis que hayan sido sometidas individualmente, a los
controles serológicos obligatorios en el país de origen, siendo
obligatoria la realización de los ensayos para HIV 1 y 2, Hepatitis B
y Hepatitis C. Cada unidad de plasma ensayada debe resultar No
Reactiva a los controles serológicos realizados.
E.3.2.3. La autoridad sanitaria competente del país importador debe
analizar el perfil epidemiológico de las patologías transmisibles por
sangre existentes en el país de origen de la materia prima, pudiendo
exigir la realización de otros ensayos en cada unidad de plasma
extraído.
E.3.2.4. La planta productora de Factor IX debe efectuar el control
serológico de cada unidad de plasma y/o de plasmaferesis a ser
utilizada en la producción o certificar los procedimientos operativos
de la(s) institución(es) hemoterapéutica(s) que suministran la materia
prima. Esta certificación deberá realizarse por lo menos una vez cada
doce meses.
E.3.2.5. El productor de Factor IX es responsable de la calidad del
plasma y de todas las materias primas usadas en la obtención de este
producto.
E.4. CONTROL DE LAS OPERACIONES DE FABRICACION
E.4.1. GENERALIDADES
E.4.1.1. INACTIVACION/ ELIMINACION VIRAL:
E.4.1.1.1. El método de preparación de Factor IX debe incluir uno o
más etapas que hayan demostrado eliminar o inactivar virus infecciosos
conocidos.
E.4.1.1.2. Si se utilizan sustancias agregadas para la inactivación de
virus, deben validarse los procesos posteriores de purificación para
demostrar que la concentración de estas sustancias se reduce a un
nivel tal que no ocasionen efectos adversos en los pacientes que
reciben el producto.
E.4.1.1.3. Los métodos usados deben estar validados para eliminación
del riesgo viral y autorizados por la Autoridad Sanitaria competente.
E.4.1.2. ADITIVOS
E.4.1.2.1. Se permite el uso de sustancias estabilizantes tales como
albúmina humana, heparina, u otras aprobadas por la Autoridad
Sanitaria Competente.
E.4.1.2.2. Todos los aditivos proteícos deberán cumplir con los
requisitos establecidos en la monografía correspondiente de la
Farmacopea Europea última edición.
E.4.2. CONTROL DE LA MEZCLA INICIAL
E.4.2.1. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a la determinación
potenciométrica de pH, según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición.
E.4.2.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a la determinación
de la concentración proteica por método de Kjeldhal, ó Biuret, ó
Bradford.
E.4.2.3. PRUEBAS SEROLOGICAS
Durante la fabricación de hemoderivados el primer pool homogéneo de
plasma, debe ser ensayado para Antígeno de Superficie de Virus de
Hepatitis B, (HBsAg), Anticuerpos contra Virus de Hepatitis C (a-HCV),
Anticuerpos contra Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipos 1 y 2
(a-HIV 1y2). Estas determinaciones deben llevarse a cabo utilizando
métodos de sensibilidad y especificidad adecuadas y la mezcla inicial
debe ser no reactiva para estos marcadores.
E.4.3. CONTROL DEL PRODUCTO A GRANEL
E.4.3.1. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel, debe ser sometida a determinación potenciométrica
de pH, según metodología descripta en la Farmacopea Europea última
edición. El pH debe estar entre 6,5 y 7,5.
E.4.3.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a determinación de la
concentración proteica por método de Kjeldhal, ó Biuret, ó Bradford.
E.4.3.3. DOSAJE DEL FACTOR IX
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a dosaje de Factor IX según la
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. La
potencia estimada debe ser no menos que 80% y no más que 125% de la
potencia declarada en el rótulo. El intervalo de confianza (P= 0.95)
de la potencia estimada no debe ser mayor que 80% a 125%.
La potencia de la preparación reconstituida según las indicaciones del
productor no debe ser inferior a 20 U.I. de Factor IX/ml.
E.4.3.4. ENSAYO DE ESTERILIDAD
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a ensayo de esterilidad según la
metodología descripta en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP),
última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
E.4.3.5. ENSAYO DE PIRETOGENOS
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a ensayo de piretógenos por
inoculación endovenosa de 30 U.I. de Factor IX/kg. de peso, en conejos
de por lo menos 1,5 Kg. Los procedimientos de la interpretación de los
resultados deben estar de acuerdo con los criterios descriptos en la
Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última edición. El resultado
debe ser satisfactorio.
E.4.4. PRODUCTO TERMINADO
El diluyente que acompaña las preparaciones liofilizadas debe cumplir
con los requisitos para Agua estéril para inyectable, descriptos en la
Farmacopea de los Estados Unidos (USP) o Farmacopea Europea última
edición.
E.4.4.1. CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO
Las preparaciones liofilizadas deben ser reconstituidas conforme a las
instrucciones de uso, inmediatamente antes de los ensayos, excepto
para los ensayos de solubilidad y de humedad residual.
E.4.4.1.1. INSPECCION VISUAL
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a inspección
visual contra fondo claro y oscuro. La preparación liofilizada es un
polvo o masa sólida friable blanca o ligeramente amarilla. La solución
debe presentar una coloración entre incolora a amarillo pálido, debe
estar límpida o ligeramente opalescente y exenta de partículas.
E.4.4.1.2. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra del producto terminado, debe ser sometida a determinación
potenciométrica de pH según metodología descripta en Farmacopea
Europea última edición. El pH debe estar entre 6,5 y 7,5.
E.4.4.1.3. DETERMINACION DE CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra del producto terminado, debe ser sometida a determinación
de concentración proteica por el método de Kjeldhal, según metodología
descripta en Farmacopea Europea, última edición.
E.4.4.1.4. DETERMINACION DE OSMOLALIDAD:
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a la
determinación de Osmolalidad según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. La osmolalidad no debe ser inferior a 240
mOsmol/kg.
E.4.4.1.5. DOSAJE DEL FACTOR IX
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a dosaje de
Factor IX según la metodología descripta en Farmacopea Europea, última
edición. La potencia estimada debe ser no menos que 80% y no más que
125% de la potencia declarada en el rótulo. El intervalo de confianza
(P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser mayor que 80% a 125%.
La potencia de la preparación reconstituida según las indicaciones del
productor debe ser no inferior a 20 U.I. de factor IX/ml.
E.4.4.1.6. IDENTIFICACION
E.4.4.1.6.1. PRUEBA DE IDENTIDAD
Una muestra del producto terminado debe ser ensayada, en cuanto a su
origen, frente a antisueros especifícos y funcionantes de por lo menos
cuatro especies diferentes (anti-humano, anti-bovino, anti-equino,
anti-caprino y anti-porcino) por inmunodifusión o por
imnunoelectroforesis, según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. La muestra debe presentar reactividad
solamente frente al suero anti-humano. Los antisueros de las demás
especies deben presentar reactividad exclusivamente frente a sus
antígenos específicos.
E.4.4.1.6.2. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
El ensayo para Factor IX (según E.4.4.1.5.), contribuye a la
identificación del producto
E.4.4.1.7. ENSAYO DE ESTERILIDAD
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
esterilidad, según la metodología descripta en la Farmacopea de los
Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser
satisfactorio.
E.4.4.1.8. ENSAYO DE PIRETOGENOS
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
piretógenos por inoculación endovenosa de 30 U.I. de factor IX/Kg. de
peso, en conejos de por lo menos 1,5 Kg. Los procedimientos de la
interpretación de los resultados deben estar de acuerdo con los
criterios descriptos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP),
última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
E.4.4.1.9. ENSAYO DE INOCUIDAD (TOXICIDAD INESPECIFICA)
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
inocuidad según la metodología descripta en la Farmacopea de los
Estados Unidos (USP). El resultado debe ser satisfactorio.
E.4.4.1.10. DETERMINACION DE SOLUBILIDAD
Una muestra del producto terminado debe disolverse completamente
cuando es adicionado el diluyente recomendado por el productor, en un
máximo de 10 minutos a una temperatura entre 20ºC y 25ºC.
E.4.4.1.11. DETERMINACION DE LA HUMEDAD RESIDUAL
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a determinación
de humedad residual según la metodología descripta en la Farmacopea
Europea, última edición. La humedad residual no debe exceder el 3%.
E.4.4.1.12 DETERMINACION DE HEPARINA
Si se ha agregado Heparina durante la preparación, se debe determinar
la cantidad presente, según la metodología descripta para ensayo de
Heparina para Factores de coagulación, en Farmacopea Europea, última
edición. La muestra debe contener no más que 0.5 U.I. de Heparina por
U.I. de Factor IX.
E.4.4.1.13. DETERMINACION DE FACTORES DE COAGULACION ACTIVADOS
Una muestra del producto terminado, debe ser sometida al ensayo de
Determinación de Factores de coagulación activados según metodología
descripta en Farmacopea Europea última edición.
E.5. ALMACENAMIENTO Y PLAZO DE VALIDEZ
El producto terminado almacenado entre 2ºC y 8ºC y protegido de la luz
tiene un período de vencimiento máximo de 2 años.
E.6. ROTULADO
E.6.1. ROTULO DEL FRASCO - AMPOLLA (Envase Primario)
El rótulo del frasco-ampolla del Producto terminado debe presentar,
además de lo exigido para los medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó
Res. vigente), las siguientes informaciones:
E.6.1.1.- la leyenda: "Una vez reconstituida, no utilizar la
solución que este turbia o presente depósito";
E.6.1.2.- la leyenda: "Después de la apertura del frasco - ampolla,
el producto debe ser utilizado inmediatamente";
E.6.1.3.- la leyenda: "No agitar"
E.6.1.4.- Instrucciones para reconstitución
E.6.2. ROTULO DEL ESTUCHE
El rótulo del estuche del Producto Terminado debe presentar las
informaciones exigidas para medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res.
vigente).
E.6.3. PROSPECTO
El prospecto del producto terminado debe presentar la misma
información exigida para los medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res.
vigente).
E.7 REGISTROS
E.7.1. La planta productora de hemoderivados debe mantener para cada
lote producido registros:
E.7.1.1. De la materia prima utilizada incluyendo el registro de las
unidades de plasma y/o de plasmaféresis acompañado de los resultados
de los controles serológicos realizados.
E.7.1.2. De las etapas de fabricación y control de cada lote.
E.7.1.3. De los resultados obtenidos.
E.7.1.4. De su distribución.
E.7.2. Estos registros deben estar disponibles en la unidad de control
de calidad del productor por lo menos un (1) año después de la fecha
de vencimiento de los respectivos lotes.
E.8. MEMORIA (Archivo de la muestra)
E.8.1. El archivo de la muestra tiene como objetivo posibilitar la
verificación, en cualquier momento, de las características del
producto. El productor debe retener, como mínimo seis (6) meses
después de la fecha de vencimiento de cada lote de producto terminado,
una muestra significativa del mismo, así como una muestra de la mezcla
Inicial que le dio origen.
E.8.2. La muestra de la mezcla inicial debe mantenerse a temperatura
no superior a 20ºC bajo cero.
E.8.3. Las muestras de producto terminado deben mantenerse en las
condiciones establecidas por el productor.
E.9. LIBERACION Y EXPEDICION DE PRODUCTO TERMINADO:
La liberación y expedición de cada lote de producto terminado de
Factor IX debe realizarse de acuerdo a lo establecido en la Resolución
GMC 4/92 o Resolución vigente.
E.10. TRANSPORTE
Los lotes de Factor IX deben ser transportados en las condiciones
indicadas en el ítem E.5.
COMPLEJO PROTROMBINICO
F.1. DENOMINACION
Complejo Protrombínico humano.
F.2. DEFINICION DESCRIPTIVA
El Complejo Protrombínico humano liofilizado es una fracción de
proteínas plasmáticas que contiene factor IX de la coagulación junto
con cantidades variables de Factores II, VII y X; la presencia y
proporción de estos factores depende del método de fraccionamiento
utilizado. La potencia de la preparación reconstituida debe ser no
inferior a 20 U.I. de factor IX/ml.
La actividad especifíca antes del agregado de cualquier proteína
estabilizante, no debe ser inferior a 0.6 U.I. de factor IX por
miligramo de proteínas totales.
F.3. MATERIA PRIMA
F.3.1. GENERALIDADES:
F.3.1.1. La materia prima para la obtención de Complejo Protrombínico
puede ser plasma fresco, plasma fresco congelado, o unidades de
plasmaféresis, debiendo cada unidad ser identificada de manera que
permita relacionarla correctamente con el donante y la respectiva
fecha de donación.
F.3.1.2. La materia prima no debe ser manipulada más de lo
estrictamente necesario y debe ser mantenida a temperatura no superior
a 20º C bajo cero.
F.3.2. CONTROL DE LA MATERIA PRIMA
F.3.2.1. El plasma humano para fraccionamiento utilizado como materia
prima para la producción de Complejo Protrombínico debe ser
proveniente de unidades de sangre total y/o de plasmaféresis que hayan
sido sometidas individualmente, a los controles serológicos
obligatorios establecidos en la monografía de "Plasma Humano para
fraccionamiento" de la Farmacopea Europea última edición. Cada unidad
de plasma ensayada debe resultar No Reactiva a los controles
serológicos realizados.
F.4.3.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a determinación de la
concentración proteica por método de Kjeldhal, ó Biuret, ó Bradford.
F.4.3.3. DOSAJE DEL FACTOR IX
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a dosaje de Factor IX según
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. La
potencia estimada debe ser no menos que 80% y no más que 125% de la
potencia declarada en el rótulo. El intervalo de confianza (P= 0.95)
de la potencia estimada no debe ser mayor que 80% a 125%.
La potencia de la preparación reconstituida de acuerdo a las
indicaciones del productor, no debe ser inferior a 20 U.I. de factor
IX por mililitro.
F.4.3.4. DOSAJE DEL FACTOR VII
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a dosaje de Factor VII según la
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. La
potencia estimada debe ser no menos que 80% y no más que 125% de la
potencia declarada en el rotulo. El intervalo de confianza (P= 0.95)
de la potencia estimada no debe ser mayor que 80% a 125%.
F.4.3.5. DOSAJE DE FACTORES II Y X
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a dosaje de Factores II y X por
ensayos validados. La potencia estimada debe ser no menos que 80% y no
más que 125% de la potencia declarada en el rotulo. El intervalo de
confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser mayor que 80%
a 125%.
F.4.3.6. ENSAYO DE ESTERILIDAD
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a ensayo de esterilidad según
metodología descripta en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP),
última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
F.4.3.7. ENSAYO DE PIRETOGENOS
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel debe ser sometida a ensayo de piretógenos por
inoculación endovenosa de 30 U.I. de Factor IX por Kg de peso, en
conejos de por lo menos 1,5 kg. Los procedimientos de la
interpretación de los resultados deben estar de acuerdo con los
criterios descriptos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP),
última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
F.4.4. PRODUCTO TERMINADO
El diluyente que acompaña las preparaciones liofilizadas debe cumplir
con los requisitos para Agua estéril para inyectable, establecidos por
la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), o Farmacopea Europea última
edición.
F.4.4.1. CONTROL DEL PRODUCTO TERMINADO
Las preparaciones liofilizadas deben ser reconstituidas conforme a las
instrucciones de uso, inmediatamente antes de los ensayos, excepto
para los ensayos de solubilidad y de humedad residual.
F.4.4.1.1. INSPECCION VISUAL
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a inspección
visual contra fondo claro y oscuro. La preparación liofilizada es un
polvo o masa sólida friable blanca o ligeramente amarilla. La solución
debe presentar una coloración entre incolora a amarillo pálido, debe
estar límpida o ligeramente opalescente y exenta de partículas.
F.4.4.1.2 DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a determinación
potenciométrica de pH según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. El pH debe estar entre 6,5 y 7,5.
F.4.4.1.3. DETERMINACION DE CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a la
determinación de concentración de proteínas por el método Kjeldhal,
según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
F.3.2.2. Cuando se trata de productos importados extra zona las
unidades de plasma y/o de plasmaféresis usadas como materia prima para
la producción de Complejo Protrombínico, deben provenir de unidades de
sangre total y/o de plasmaféresis que hayan sido sometidas
individualmente a los controles serológicos obligatorios en el país de
origen, siendo obligatoria la realización de los ensayos para HIV 1y2,
Hepatitis B y Hepatitis C. Cada unidad de plasma ensayada debe
resultar No Reactiva a los controles serológicos realizados.
F.3.2.3. La autoridad sanitaria competente del país importador debe
analizar el perfil epidemiológico de las patologías transmisibles por
sangre existentes en el país de origen de la materia prima, pudiendo
exigir la realización de otros ensayos en cada unidad de plasma
extraído.
F.3.2.4. La planta productora del Complejo Protrombínico debe efectuar
el control serológico de cada unidad de plasma y/o de plasmaféresis, a
ser utilizada en la producción de Complejo Protrombínico o certificar
los procedimientos operativos de la(s) institución(es)
hemoterapéutica(s) que suministran la materia prima. Esta
certificación deberá realizarse por lo menos una vez cada doce meses.
F.3.2.5. El productor de Complejo Protrombínico es responsable de la
calidad del plasma y de todas las materias primas usadas en la
obtención de este producto.
F.4. CONTROL DE LAS OPERACIONES DE FABRICACION
F.4.1. GENERALIDADES
F.4.1.1 INACTIVACION/ELIMINACION VIRAL:
F.4.1.1.1. El método de preparación de Complejo Protrombínico debe
incluir una y más etapas que hayan demostrado eliminar o inactivar
virus infecciosos conocidos.
F.4.1.1.2. Si se utilizan sustancias agregadas para la inactivación de
virus, deben validarse los procesos posteriores de purificación para
demostrar que la concentración de estas sustancias se reduce a un
nivel tal que no ocasionen efectos adversos en los pacientes que
reciben el producto.
F.4.1.1.3. Los métodos deben estar validados para eliminación del
riesgo viral y autorizados por la Autoridad Sanitaria competente.
F.4.1.2. ADITIVOS
F.4.1.2.1. Se permite el uso de sustancias estabilizantes tales como
albúmina humana, Heparina, u otras aprobados por la Autoridad
Sanitaria competente.
F.4.1.2.2. Todos los aditivos proteicos deberán cumplir con los
requisitos establecidos en la monografía correspondiente de la
Farmacopea Europea última edición.
F.4.2. CONTROL DE LA MEZCLA INICIAL
F.4.2.1 DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a la determinación
potenciométrica de pH, según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición.
F.4.2.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a la determinación
de la concentración proteica por método de Kjeldhal, ó Biuret, ó
Bradford.
F.4.2.3. PRUEBAS SEROLOGICAS
Durante la fabricación de hemoderivados el primer pool homogéneo de
plasma, debe ser ensayado para Antígeno de Superficie de Virus de
Hepatitis B (HBsAg), Anticuerpos contra virus de Hepatitis C (a-HCV) y
Anticuerpos contra Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipos 1 y 2
(a-HIV 1y2). Estas determinaciones deben llevarse a cabo utilizando
métodos de sensibilidad y especificidad adecuadas y la mezcla inicial
debe ser no reactiva para estos marcadores.
F.4.3. CONTROL DEL PRODUCTO A GRANEL
F.4.3.1. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DE pH
Una muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del
producto a granel, debe ser sometida a determinación potenciométrica
de pH según metodología descripta en Farmacopea Europea, última
edición. El pH debe estar entre 6,5 y 7,5.
F.4.4.1.4. DETERMINACION DE OSMOLALIDAD:
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a la
determinación de Osmolalidad según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. La osmolalidad no debe ser inferior a 240
mOsm/kg.
F.4.4.1.5. DOSAJE DEL FACTOR IX
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a dosaje de
Factor IX según la metodología descripta en Farmacopea Europea, última
edición. La potencia estimada debe ser no menos que 80% y no más que
125% de la potencia declarada en el rótulo. El intervalo de confianza
(P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser mayor que 80% a 125%.
La potencia de la preparación reconstituida según las indicaciones del
productor debe ser no inferior a 20 U.I de factor IX/ml.
F.4.4.1.6. DOSAJE DEL FACTOR VII
Una muestra de producto terminado debe ser sometida a dosaje de Factor
VII según la metodología descripta en Farmacopea Europea, última
edición. La potencia estimada debe ser no menos que 80% y no más que
125% de la potencia declarada en el rótulo. El intervalo de confianza
(P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser mayor que 80% a 125%.
F.4.4.1.7. DOSAJE DE FACTORES II Y X
Una muestra de producto terminado debe ser sometida a dosaje de Factor
II y Factor X por ensayos validados. La potencia estimada debe ser no
menos que 80% y no más que 125% de la potencia declarada en el rótulo.
El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe
ser mayor que 80% a 125%.
F.4.4.1.8. IDENTIFICACION
F.4.4.1.8.1. PRUEBA DE IDENTIDAD
Una muestra del producto terminado debe ser ensayada, en cuanto a su
origen frente a antisueros específicos y funcionantes de por lo menos
cuatro especies diferentes (anti-humano, anti-bovino, anti-equino,
anti-caprino y anti-porcino) por inmunodifusión o por
inmunoelectroforesis, según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. La muestra debe presentar reactividad
solamente frente al suero anti-humano. Los antisueros de las demás
especies deben presentar reactividad exclusivamente frente a sus
antígenos específicos.
F.4.4.1.8.2. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
El dosaje de Factor IX (realizado según F.4.4.1.5.) y el dosaje de los
factores II, VII y X (según F.4.4.1.6. y F.4.4.1.7.) contribuyen a la
identificación del producto.
F.4.4.1.9. ENSAYO DE ESTERILIDAD
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
esterilidad, según metodología descripta en la Farmacopea de los
Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser
satisfactorio.
F.4.4.1.10. ENSAYO DE PIRETOGENOS
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
piretógenos por inoculación endovenosa de 30 U.I. de factor IX por Kg
de peso, en conejos de por lo menos 1,5 kg.. Los procedimientos de la
interpretación de los resultados deben estar de acuerdo con los
criterios descriptos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP),
última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
F.4.4.1.11. ENSAYO DE INOCUIDAD (TOXICIDAD INESPECIFICA)
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de
inocuidad según la metodología descripta en la Farmacopea de los
Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser
satisfactorio.
F.4.4.1.12. DETERMINACION DE SOLUBILIDAD
Una muestra del producto terminado debe disolverse completamente
cuando es adicionado el diluyente recomendado por el productor, en un
máximo de 10 minutos a una temperatura entre 20ºC y 25ºC.
F.4.4.1.13. DETERMINACION DE LA HUMEDAD RESIDUAL
Una muestra del producto terminado liofilizado debe ser sometida a
determinación de humedad residual según metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición. La humedad residual no debe
exceder a 3%.
F.4.4.1.14. DETERMINACION DE HEPARINA
Si se ha agregado Heparina durante la preparación, se debe determinar
la cantidad presente según metodología descripta para Ensayo de
Heparina para Factores de coagulación en Farmacopea Europea, última
edición. La muestra deben contener no más de 0.5 U.I. de Heparina por
U.I. de Factor IX.
F.4.4.1.15. DETERMINACION DE FACTORES DE COAGULACION ACTIVADOS
Una muestra del producto terminado, debe ser sometida al ensayo de
Determinación de Factores de coagulación activivados según metodología
descripta en Farmacopea Europea última edición.
F.4.4.1.16. DETERMINACION DE TROMBINA
Una muestra del producto terminado debe ser sometida a Determinación
de Trombina según metodología descripta en Farmacopea Europea, última
edición.
F.5. ALMACENAMIENTO Y PLAZO DE VALIDEZ
El producto terminado, almacenado entre 2ºC y 8ºC y protegido de la
luz tiene un período de vencimiento máximo de 2 años.
F.6. ROTULADO
F.6.1. ROTULO DEL FRASCO - AMPOLLA (Envase Primario)
El rótulo del frasco-ampolla del Producto terminado debe presentar,
además de lo exigido para los medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó
Res. vigente), las siguientes informaciones:
F.6.1.1.- la leyenda: "Una vez reconstituida, no utilizar la solución
que este turbia o presente depósito";
F.6.1.2.- la leyenda: "Después de la apertura del frasco - ampolla, el
producto debe ser utilizado inmediatamente";
F.6.1.3.- la leyenda: "No agitar"
F.6.1.4.- Instrucciones para reconstitución
F.6.2. ROTULO DEL ESTUCHE
El rótulo del estuche del producto terminado debe presentar las
informaciones exigidas para medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res.
vigente).
F.6.3. PROSPECTO
El prospecto del producto terminado debe presentar la misma
información exigida para los medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res.
vigente)
F.7. REGISTROS
F.7.1. La planta productora de hemoderivados debe mantener para cada
lote producido registros:
F.7.1.1. De la materia prima utilizada incluyendo el registro de las
unidades de plasma, y/o de plasmaféresis acompañado de los
resultados de los controles serológicos realizados.
F.7.1.2. De las etapas de fabricación y control de cada lote.
F.7.1.3. De los resultados obtenidos.
F.7.1.4. De su distribución.
F.7.2. Estos registros deben estar disponibles en la unidad de control
de calidad del productor por lo menos un (1) año después de la fecha
de vencimiento de los respectivos lotes.
F.8. MEMORIA (Archivo de la muestra)
F.8.1. El archivo de la muestra tiene como objetivo posibilitar la
verificación, en cualquier momento de las características del
producto. El productor debe retener, hasta seis (6) meses después de
la fecha de vencimiento de cada Lote de producto terminado, una
muestra significativa del mismo, así como una muestra de la mezcla
inicial que le dio origen.
F.8.2. La muestra de la mezcla inicial debe mantenerse a temperaturas
no superior a 20ºC bajo cero.
F.8.3. Las muestras de producto terminado deben mantenerse en las
condiciones establecidas por el productor.
F.9. LIBERACION Y EXPEDICION DE PRODUCTO TERMINADO:
F.9.1. La liberación y expedición de cada lote de producto terminado
de Complejo Protrombínico debe realizarse de acuerdo a lo establecido
en la Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente.
F.10. TRANSPORTE
Los lotes de Complejo Protrombínico deben ser transportados en las
condiciones indicadas en el ítem F.5.
Ayuda